Science：研究提出更安全、更有效摧毁癌细胞的关键！
2017-10-07 枫丹白露 来宝网
由国立卫生研究院科学家领导的国际小组首先发现一种新的方式，细胞可以修复称为DNA-蛋白质交联（DPC）的重要和危险类型的DNA损伤。研究人员发现，一种名为ZATT的蛋白质可以在另一种蛋白质TDP2的帮助下消除DPCs。由于DPCs在个体接受某些类型的癌症治疗时形成，因此了解TDP2和ZATT如何共同修复损伤可能会改善癌症患者的健康状况。研究结果发表在“科学”杂志上。
【癌症治疗引发的基因损伤可能被ZATT蛋白逆转】由国立卫生研究院科学家领导的国际小组首先发现一种新的方式，细胞可以修复称为DNA-蛋白质交联（DPC）的重要和危险类型的DNA损伤。研究人员发现，一种名为ZATT的蛋白质可以在另一种蛋白质TDP2的帮助下消除DPCs。由于DPCs在个体接受某些类型的癌症治疗时形成，因此了解TDP2和ZATT如何共同修复损伤可能会改善癌症患者的健康状况。研究结果发表在“科学”杂志上。
研究人员知道，TDP2对于去除DPC很重要，但根据相应的作者Scott Williams博士，基因组完整性和结构生物学实验室副主任Scott Williams博士说，他们不知道如何针对需要工作的地方。 NIHHS国立环境健康科学研究所（NIEHS），威廉姆斯和他的团队采用多管齐下的方法，将ZATT识别为此流程的新贡献者，并确定如何将TDP2引导到DPC，以便可以进行修复。
为了可视化这些蛋白质如何编织DPC修复，必须首先了解如何创建DPC。 NIEHS访问学者Matthew Schellenberg博士说，当DNA在细胞内缠结时，生物体使用称为拓扑异构酶2（TOP2）的蛋白来解开它。
“想象你的DNA是一条巨大的纱线，”谢伦伯格说。 “TOP2削减并重新检视个别线程来解开球。
Schellenberg解释说，TOP2通常将其切割的DNA末端隐藏在包围DNA的TOP2蛋白的核心内。这样做确保蛋白质可以完成其第二部分的工作，目的是重新加入DNA。然而，化疗药物或环境化学品有时会阻断蛋白质的DNA修复能力，使得TOP2仍然停留在DNA上。这种情况造成了稳定的TOP2-DPC复合物，导致细胞分裂的DNA的积累。
威廉姆斯比较了TOP2-DPC。他表示，这些分子由TOP2与环境毒素，化学代谢物，烟草暴露或紫外线造成的DNA损伤的相互作用所驱使。
他补充说，TOP2-DPC最有力地由人类利用以消除癌细胞的药物形成，使TOP2-DPC成为双刃剑。如果它们不被去除，则它们触发细胞死亡。虽然癌症药物诱导形成TOP2-DPC来治疗癌症，但TOP2-DPC病变也可能是疾病的根源，因为它们可能导致癌症的生物体基因组重排。为此，威廉姆斯和他的同事们说，有必要了解DPC的位置和具体细节。
威廉姆斯说：“在这项研究中，我们发现了一种新型的杀伤细胞分子治疗装置。 “ZATT就像是一只嗅探狗，所以当它定位目标时，动员招募TDP2似乎是一个闹钟，TDP2削减了红线以解除这些威胁。”
Schellenberg说，化疗药物，如依托泊苷，不是唯一诱导DPCs的药物。目前市面上的许多抗生素使用相同的方法来损伤细菌DNA。他表示，这项工作是更大的努力的一部分，以确定研究人员如何利用这一关键漏洞来改善健康。
Schellenberg说：“我们已经发现我们如何防御这种有效的细胞杀伤手段。 “我们希望这些信息能够开发针对这些防御的新药，通过降低防御力，我们可能会制造更有效杀死癌细胞的药物。”
原始出处：
Matthew J. Schellenberg et al， ZATT (ZNF451)–mediated resolution of topoisomerase 2 DNA-protein cross-links， Science (2017). DOI： 10.1126/science.aam6468.
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