ELCC2018：PACIFIC全新数据：1年Durvalumab可推迟多项症状恶化时间
2018-04-15 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
在今年的ELCC大会上，于2017年ESMO年会上大放异彩的PACIFIC研究进一步公布了重要数据更新，采用确认的症状恶化来计算患者随机至症状恶化时间，事后分析发现1年Durvalumab可缓解患者各种疼痛、恶心/呕吐、咯血、失眠等症状，达到了延长无进展生存、缓解症状的双重目的。
一年一度的欧洲肺癌大会（ELCC）于4月11日正式在瑞士日内瓦拉开序幕，ELCC是全世界最前沿的肺癌多学科学术活动之一，吸引了包括肿瘤内科、肿瘤放射科、肿瘤外科、临床前研究者以及相关专家在内的所有业内人士的参与。在今年的ELCC大会上，于2017年ESMO年会上大放异彩的PACIFIC研究进一步公布了重要数据更新，采用确认的症状恶化来计算患者随机至症状恶化时间，事后分析发现1年Durvalumab可缓解患者各种疼痛、恶心/呕吐、咯血、失眠等症状，达到了延长无进展生存、缓解症状的双重目的。
背景
虽然生存和安全性数据在晚期癌症中很重要，但应综合患者报告结局（PROs），表明患者本身的主观体验，提供临床重要数据，为了更好地理解12个月Durvalumab治疗对NSCLC患者疾病症状的影响，该研究进一步分析了患者症状功能和全球健康状况/QoL恶化的时间。为了减少由于短暂症状变化导致的任何偏倚，事后分析中要求必须观察到两次连续的症状恶化为确认。
方法
接受≥2周期含铂为基础同步放化疗(cCRT) 后未进展患者，在cCRT后1~42天随机2：1给予Durvalumab 10 mg/kg静脉注射或安慰剂，每2周1次，至12个月或疾病进展。共同主要研究终点包括PFS和OS。使用EORTC QLQ-C30 v3 和 QLQ-LC13量表进行PROs评估。至症状恶化时间定义为自随机至首次出现临床相关恶化（≥10分改变）。事后分析要求症状恶化要在下次随访中得到证实。使用COX比例风险模型分析HR和95%置信区间（CI）。
结果
在预先设定分析中，除“其他疼痛”更有利于Durvalumab（HR 0.72; 95% CI 0.58–0.89）外，其他至症状恶化时间两组并无差异。然而在事后分析中显示，Durvalumab在以下方面显著改善了症状恶化时间：总疼痛（HR 0.75; 95% CI 0.60–0.93）、胸痛（HR 0.74; 95% CI 0.57–0.97）、手臂/肩痛（HR 0.74; 95% CI 0.58–0.95）、恶心/呕吐(HR 0.72; 95% CI 0.54–0.97)、失眠(HR 0.75; 95% CI 0.58–0.97)、和咯血(HR 0.70; 95% CI 0.50–0.99)，在其它症状方面两组无差异。
结论
PACIFIC首次分析证明在cCRT后，Durvalumab较安慰剂显著提高PFS(16.8 个月对比5.6个月)，可耐受性主要体现在患者报告结局无恶化。本次事后分析发现，1年Durvalumab可推迟数项至症状恶化时间，而这在预设分析中未发现。除了来自PACIFIC的阳性有效性和安全性数据外，这些发现进一步支持了Durvalumab的临床获益。
专家点评
局部晚期不可手术的III期NSCLC所占肺癌比例很高，约占1/3，既往体力状态较好患者的标准治疗为同步放化疗，但预后仍较差，同步放化疗后5年生存率约为15%。PACIFIC这项“海啸”式的研究，彻底改变了局部晚期不可手术的III期NSCLC患者的治疗10年来无较大进展的尴尬局面，也让免疫治疗从晚期肺癌进入局部晚期肺癌的治疗领域。Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月，且提高有效率。在药物安全性方面，Durvalumab3-4度AE发生率均较低，除咳嗽、放射性肺炎外，其他不良反应与安慰剂基本类似。
在2017年WCLC上更新的PACIFIC研究患者生活质量数据，采用 EORTC QLQ-C30 v3 调查问卷及其 QLQ-LC13 肺癌模型，发现自基线起两组患者的关键症状（胸痛、乏力、咳嗽、食欲不振、呼吸困难）评分、身体机能以及总体健康状态/生活质量评分保持稳定，与安慰剂无差异。
本次ELCC数据更新，针对单次症状恶化的不足，研究者采用了新的至症状恶化时间定义，要求必须连续两次症状恶化记录，避免了单次症状恶化偏移导致的数据偏移，结果显示Durvalumab可缓解各种疼痛、恶心/呕吐、咯血、失眠等症状。
专家点评
同步放化疗是目前局部晚期NSCLC的标准治疗方案，中位PFS时间8-10月。PACIFIC研究设计独特，关注于局部晚期不可手术的III期NSCLC并取得巨大成功， PFS较安慰剂延长近1年时间，达到16.8个月，研究结果同步发表在《新英格兰杂志》上，如果后期另外一个主要研究终点OS取得阳性结果，在疗效方面将是非常完美的研究。
在这主要结合2018年ELCC上PACIFIC更新数据，谈一下Durvalumab的安全性和对生活质量及症状的影响。Durvalumab的毒性总体是可耐受的，该药物常见的不良反应有疲劳、肌肉骨骼疼痛、便秘、食欲降低、恶心、外周水肿和尿路感染。两组间严重不良事件发生率相似，Durvalumab组为32%，而安慰剂组为27.8%。总体上放疗后1~42天给予免疫检查点抑制剂没有明显增加放射性肺炎、咳嗽等的发生率。
研究采用 EORTC QLQ-C30 v3 和 QLQ-LC13 评估 PACIFIC 研究患者的症状、身体机能和总体健康水平/生活质量（QOL）的最新数据。在基线、第 4 周、第 8 周、每 8 周至 48 周后每 12 周评估一次，直至疾病进展；患者因疾病进展停药后的第 30 天进行最后一次评估。在预设分析中仅发现疼痛症状缓解支持Durvalumab，其他症状维度两组无差异。本次研究者采用Post-hoc的事后分析，不仅用来分析全部因素的主效应，而且可以分析各因素间的交互作用，又重新定义症状恶化，要求像肿瘤疗效评估一样，症状恶化必须在下一次随访中得到确认，发现Durvalumab可缓解咯血、胸痛、总疼痛等症状，为我们以后分析治疗对生活质量和症状的影响提供了很好方法学依据。这次的更新数据进一步显示Pacific研究在肯定的疗效和安全性数据的背景前提下，为Durvalumab临床获益提供进一步支持。
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