子宫内膜浆液性乳头状腺癌卵巢转移的研究

子宫内膜浆液性乳头状腺癌（uterine papillary serous carcinoma ，UPSC)是在1982年由Hendrickson等首次提出，认为它是特殊类型的子宫内膜癌^[1]。无论是早期还是晚期UPSC均表现出侵袭性，恶性程度高^[2-4]。UPSC易侵袭脉管间隙（lymph vascular space invasion，LVSI）,发生淋巴结和腹腔转移^[2]。本文着重讲述UPSC卵巢转移的诊治相关问题。

1 UPSC发病率和组织病理学

UPSC约占子宫内膜癌的10%，但其死亡人数约占所有子宫内膜癌相关死亡人数的40%。UPSC常发生在较瘦、年龄较大的妇女且没有激素的危险因素^{[2, 5, 6]}。一项研究表明，含有浆液性组织的患者中22%年龄大于75岁，仅有3%小于45岁[7]。

Hendrickson等描述UPSC表现类似于卵巢浆液性乳头状腺癌，此后几个研究报告称UPSC的镜下表现、流行病学和临床表现与其它类型的子宫内膜癌不同^[2]。然而，UPSC常与其它类型的子宫内膜癌，如子宫内膜样腺癌，透明细胞癌等混合存在^{[6, 8, 9]}。

2 UPSC卵巢转移的诊断

2.1临床表现

UPSC患者的发病年龄较普通的子宫内膜样腺癌相对偏高^[10]，最常见症状为绝经后阴道出血^{[2, 5, 10]}。

2.2 影像学检查

盆腔超声成像可能有助于对绝经后妇女的评估。不同于已报道的I型子宫内膜癌，UPSC往往发生在萎缩的发生子宫内膜^{[5, 10]}。Wang等人研究，52名子宫内膜癌患者中有24名女性被诊断为UPSC，其中35%患者子宫内膜≤5mm，17%患者≤4mm^[11]。相反，Grigoriou等报告称，经盆腔超声测量，没有一例子宫内膜样腺癌患者的子宫内膜≤5mm]^[12]。PET/CT在UPSC患者术前评估、评估子宫外转移和手术计划方面很有价值^[10]。Sginolli等研究称PET/CT发现UPSC淋巴结转移的灵敏性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别是77.8%、100%、100%、93.1%、和94.4%；PET/CT定位UPSC转移灶的灵敏性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别是66.7%、99.4%、90.9%、97.2%和96.8%^[13]。

2.3 肿瘤标志物

CA-125在UPSC患者术前评估方面有一定作用^[10]。Olawaiye等招募了41名确诊为UPSC的患者，研究术前CA-125水平的作用，报告称CA-125水平与子宫外癌转移相关，并作出了受试者相关曲线（ROC曲线），截点为35U/ml，灵敏度和特异度分别为78%和100%^[14]。但是CA-125不能单独作为评估疾病的代替标志物^[5]。

2.4 活检

宫腔镜下取子宫内膜进行活检是诊断UPSC的金标准^[15]。子宫内膜Pipelle活检发现UPSC的灵敏度达99%，研究中67位诊断为UPSC的患者被误诊为高级别子宫内膜样腺癌^[16]。1982年Hendrickson等人提出了UPSC病理诊断标准^[1]。

3 治疗

由于UPSC少见，仅有极少数临床试验提供了治疗策略，且循证治疗意见难达统一^{[10, 17]}。但传统治疗建议，因UPSC侵袭性强及复发率高，多模式治疗可用于UPSC^{[10, 18]}。

3.1手术治疗

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布子宫肿瘤临床实践指南，子宫内膜癌分期采用 FIGO手术分期，据此分期UPSC卵巢转移至少为IIIa期。手术探查和全面手术分期通常是UPSC的初始处理方式，包括切除子宫+切除双附件+收集盆腔冲洗液+切除盆腔和腹主动脉旁淋巴结^{[2, 5, 10]}。关于是否进行大网膜活检是有争议的^[10]。由于UPSC易向腹腔转移，很多人主张全面分期时进行大网膜切除^{[19, 20]}。Peled Y等人认为大网膜切除对预后没有明显收益^[21]。NCCN指南提出要最大可能的行肿瘤细胞减灭术。满意减瘤（残余癌灶<1cm甚至无肉眼可见病灶）能延长生存期^{[5, 10, 22]}。

3.2 辅助治疗

UPSC复发率高，常发生盆外复发且多部位，建议全身和局部辅助治疗^{[5, 10, 18]}。

3.2.1化疗

NCCN指南指出手术分期后如为Ⅰb期、 Ⅱ期和Ⅲ、 Ⅳ期患者， 应行化疗。对于原发性晚期或复发的子宫内膜癌，化疗成为标准治疗方案^[23]。常用化疗药物有阿霉素（A）、铂类（P）、紫杉醇（T）、环磷酰胺（CTX）等^[5]。D. Pectasides等47位UPSC患者，表明卡铂+紫杉醇 (TP) 联合化疗的客观相对危险度（Relative Risk，RR）为62%，无疾病进展生存期（Disease-free Survival,DFS）中位时间为15个月，总生存期（Overall Survival,OS）中位时间为25个月 ^[23]。TP方案可耐受，主要引起血液系统副作用。

3.2.2 放疗

放疗是处理UPSC常见的辅助治疗^[5]。放疗类型包括全腹盆腔放疗、全腹盆腔及盆腔扩大野加量放疗、全盆体外加阴道腔内放疗等。研究表明，同步放化疗可延长生存期，降低复发率^[24-26]。48位IVB期UPSC患者接受同步放化疗后5年DFS和5年OS分别是29%和35%^[24]。23位III-IV期UPSC患者接受同步放化疗后DFS中位时间和OS中位时间分别为18个月和50个月^[26]。

4 UPSC卵巢转移的预后

UPSC占所有子宫内膜癌不到10%，但是占据了几乎40%子宫内膜癌相关死亡率^[2]。虽然患者预后差，研究表明I-II期UPSC患者5年生存期为74%，III-IV期UPSC患者5年生存期为33%^[27]。几篇文献指出对于III-IV期UPSC患者，满意减瘤（残余病灶<1cm甚至无肉眼可见病灶），术后接受顺铂为基础的化疗，最好联合紫杉醇，可改善预后，建议考虑放疗^{[2, 5, 10, 22, 26]}。

5 未来的治疗方向

UPSC未来的治疗方向应向靶向治疗发展。Alessandro等和 Shinichi Togami等人研究发现人类上皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2 ，HER2）在UPSC组织中过表达，与生存期相关^[28][29]。这项发现引导研究者将抗HER2单克隆抗体，即曲妥珠单抗用于UPSC的治疗。有一项临床试验给予HER2过表达的子宫内膜患者曲妥珠单抗，收益甚微^[30]。

UPSC治疗的另一个合理方式为化疗联合靶向治疗，即研究顺铂+紫杉类联合曲妥珠单抗对晚期UPSC的作用。研究证明，顺铂、紫杉类和曲妥珠单抗复合物可协同或加和作用，能改善HER2阳性的乳腺癌疗效^[31]。