无创血糖监测技术的现状及未来

血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，其结果有助于评估糖尿病患者糖代谢紊乱的程度，制定合理的降糖方案，反映降糖治疗的效果并指导治疗方案的调整。随着糖尿病人群的不断增加，我们对葡萄糖传感设备的需求也呈增长趋势。

1.传统血糖监测利弊

目前临床上的自我血糖监测方法包括利用血糖仪进行的毛细血管血糖监测和持续葡萄糖监测（CGM）两种。血糖仪是在手指前部两侧采血，因手指神经末梢密集而感觉较痛、且手指经常使用易触碰或污染伤口而影响愈合，需要糖尿病患者忍受扎针的痛苦，极大的降低了患者的血糖监测依从性。而科技的力量让血糖仪的发展又获得了新的动力，CGM可以在告别指尖采血疼痛的基础上微创的实现连续24小时不间断的血糖监测。指的是通过一个小型葡萄糖传感器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度变化，让患者能够更全面、清晰的了解自己的血糖状况。但目前存在探头需要频繁更换、价格昂贵、佩戴不方便并且仍然是有创等问题有待解决。

2.可穿戴式糖尿病无创血糖监测应运而生

自20世纪60年代第一个酶促葡萄糖生物传感器问世以来，用于糖尿病管理的葡萄糖生物传感器领域取得了巨大的科技进步。其中，电化学生物传感器在实时跟踪动态葡萄糖谱方面具有相当大的潜力，可穿戴设备的发展为完全无痛、无创等血糖监测方式提供了机会。

2023年5月30日，国际知名顶刊《CHEMICAL REVIEWS》（IF=72）在线发表题为“Wearable Electrochemical Glucose Sensors in Diabetes Management: A Comprehensive Review”的一篇文章，综述了目前正在探索的无创性可穿戴式电化学传感器的类型、研究现状以及未来的发展前景。

3.可穿戴式电化学葡萄糖生物传感器的重大发展历程

可穿戴式电化学传感器在近20年来有了飞跃式进展，该文的作者带我们梳理了它的重大发展历程：

• 1999年，FDA批准了世界第一个CGM。该CGM显示了72小时的连续监测，采样率为每10秒一次；

• 2001年，第一个可穿戴式反离子电渗设备“血糖手表”问世；

• 2004年，第一个空心微针阵列，即使用空心微针通过微创方法提取组织间质液；

• 2008年，提出的第一个基于泪液的葡萄糖传感器（涉及一种小型柔性厚膜电化学生物传感器流动检测器），可用于监测泪液中的葡萄糖；

• 2011年，通过微细加工在隐形眼镜上开发葡萄糖传感器；

• 2014年，一个3D打印的空心微针贴片被用于开发基于生物燃料细胞的自供电葡萄糖传感器；

• 2016年，首个用于检测唾液中葡萄糖的护齿板应运而生。同年，第一个多路汗液葡萄糖可穿戴贴片出现，可以在不同的运动水平下发挥作用；

• 2017年首次通过使用反离子电渗传递透明质酸，结合提取组织间液葡萄糖和血管内葡萄糖；同年，第一个多重传感和闭环系统的原型进行了汗液葡萄糖、pH值、温度的多重传感；

• 2018年，全新基于眼泪的葡萄糖传感器得到临床验证；同年，首次提出一个通过毛囊获取组织间液的有趣概念；

• 2019年，兼具比色和电化学传感器的可穿戴贴片问世。同年，基于3D纸的微流控葡萄糖传感器和集成式汗液葡萄糖手表出现；

• 2020年，葡萄糖反应性胰岛素释放微针贴片；

• 尽管汗液葡萄糖传感器取得了重大进展，但大多数这种传感器只在主动汗液（通过运动）时发挥作用，因此在休息的受试者上不起作用。为了解决这个问题，2021年报道了第一个可以针对静止受试者的汗液基于触摸的葡萄糖生物传感器；

• 2022年，结合反离子电渗和微针来加强葡萄糖的提取和检测。

图1. 新技术的发展历程

4.替代血液样本的用于监测血糖的生物液体

前面已经提及，基于采集的生物体液的类型，可穿戴无创葡萄糖传感器目前主要可以分为以下四种类型：用于检测间质液、汗液、泪液和唾液的葡萄糖传感器（图2）。 

图2. 糖尿病管理的必要步骤、无创生物液体分类

（1）检测间质液的葡萄糖传感器

除血液外，无论是在准确性上还是在速度上，间质液是获取葡萄糖浓度的最佳来源。GlucoWatch是一种采用反离子电渗技术，以非常小的电流可通过完整皮肤将葡萄糖标本收集到凝胶盘上并进行测定。该传感器的可行性在猪皮肤、裸鼠和人体上得到了验证，计算得到的血糖浓度与商业化血糖仪高度一致（图3）。

• 优势：准确性高；

• 劣势：目前存在轻微创伤性，无创性设备正在开发中。

图3. (A)反向离子电泳和(B)微针的间质液提取对比

（2）检测汗液的葡萄糖传感器

汗液是化学传感应用中最易获得的生物体液。汗液中含有大量代谢产物、电解质、微量元素和少量大分子。因此，汗液分析能够用于人体生理健康的无创监测，并实现疾病的诊断和有效管理。糖尿病患者体内的葡萄糖浓度比正常人高，出汗时糖尿病患者会比健康人有更多的葡萄糖随着汗液排出，因此可以通过分析汗液来监测患者体内的葡萄糖浓度。目前检测汗液的葡萄糖传感器主要分为两种（图4），一种是将葡萄糖生物传感器与皮肤表面的汗液直接连接，另一种是葡萄糖生物传感器与微流控模块对接，用于汗液采样和传感。

• 优势：完全无创，方便易行；

• 劣势：存在受温度和PH值变化影响、易被其他生物标记物或旧汗液的污染、采样体积小和不可控的蒸发速率。

图4. (C)与皮肤表面的汗液连接和(D)与微流控模块对接

（3）检测泪液的葡萄糖传感器

泪液中的生物标记分子可以从血液中扩散并显示出密切的泪液-血液葡萄糖浓度的相关性。这些特性使泪液成为医疗保健监测应用中的一种很有效的生物体液。目前已经开发了一种智能隐形眼镜，由超薄、柔性的电路以及微控制芯片所组成，该眼镜可以同时用于葡萄糖浓度监测和糖尿病视网膜病变的治疗。

• 优势：无创，兼顾糖尿病视网膜病变治疗；

• 劣势：技术尚未成熟，与即刻血糖存在滞后现象，准确性和稳定性有待进一步验证。

图5. 用隐形眼镜来监测泪液葡萄糖

（4）检测唾液的葡萄糖传感器

近年来，人们对唾液作为诊断液体的研究进展迅速。唾液中的许多生物标记物通过细胞外或细胞旁途径直接从血液中流出，反映人体的生理状态，也为葡萄糖分析提供了一种无创方法。科学家们通过在葡萄糖传感器上包覆了一层可用于排除干扰的醋酸纤维素膜，制备了一种用于监测唾液葡萄糖的牙套葡萄糖传感器。该传感器可以在没有对唾液进行预处理的情况下成功地测定唾液中的葡萄糖含量（图6）。

• 优势：无创；

• 劣势：易受进食影响，准确性和稳定性有待进一步验证。

图6. 用于唾液监测的护齿套传感器

4.总结与展望

在文章的最后，作者表示间质液、汗液、唾液和泪液目前都被作为潜在的生物液体，可用于追踪葡萄糖水平，并证实了它们的葡萄糖浓度与血液中的葡萄糖浓度之间的相关性。目前各类无创装置仍存在许多科学家尚无法攻克的缺陷，但可以知道的是，基于金属纳米材料的可穿戴无创性传感器对葡萄糖水平进行监测是一个具有发展前景的研究领域。相信在不久的将来，与有创葡萄糖检测方法相比，无创葡萄糖检测方法将成为葡萄糖检测方法的主流。

文献来源：Saha T, Del Caño R, Mahato K, et al. Wearable Electrochemical Glucose Sensors in Diabetes Management: A Comprehensive Review [published online ahead of print, 2023 May 30]. Chem Rev. 2023;10.1021/acs.chemrev.3c00078. doi:10.1021/acs.chemrev.3c00078