Lancet Diab & Endo：如何应对肥胖与2型糖尿病双重负担

肥胖患病率的增加极大地加速了2型糖尿病的发病率。腹部肥胖是脂肪异位症的一种临床表现，与无征兆炎症、激素分泌异常、多种促进胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的代谢紊乱有关，最终导致2型糖尿病，引发心血管疾病、肝脏病变和癌症。

尽管体重控制在预防和治疗2型糖尿病中至关重要，但是生活方式或药物干预的长期治疗效果不佳。此外，大多数经典降血糖药物都有增重作用，这使得超重或肥胖2型糖尿病患者的治疗更具挑战性。

本文，比利时列日大学营养和代谢性疾病临床药理学的Scheen教授等探讨了肥胖和2型糖尿病重叠的病理生理学机制，以及多种治疗方法（单独和联合使用）对抗肥胖和2型糖尿病的双重负担。文章在线发表于2014年2月19日Lancet Diabetes Endocrinol上。【原文下载】

肥胖和2型糖尿病的主要病理生理学机制：

遗传易感性和不健康的生活方式（久坐和暴饮暴食）

脂肪组织功能障碍导致脂肪异位沉积

内脏脂肪过多（脂肪病变，与无征兆炎症有关）

胰岛素抵抗导致β细胞负荷，进行性β细胞功能障碍或缺损

神经递质信号通路功能障碍（连接大脑、内分泌胰腺、脂肪组织和胃肠道的信号通路）

环境污染的潜在作用

肠道微生物的潜在影响

肥胖与2型糖尿病的相互作用

1. 体重变化对2型糖尿病的影响

肥胖患者糖尿病发病风险显著上升，体重仅轻微增加的患者也是如此，儿童期绝对体重增加是2型糖尿病的独立危险因素。体重减少与胰岛素抵抗降低和糖脂毒性下降有关，从而在总体上改善血糖平衡。

芬兰和美国糖尿病预防计划研究结果显示，体重减少逐可低2型糖尿病风险，甚至体重的轻微减少也能极大地降低糖尿病发生率，并且这种效应可够长期持续。

2. 血糖控制对体重调节的影响

相对于无糖尿病肥胖患者，超重或肥胖的2型糖尿病患者控制体重比较困难，比如抗脂解和胰岛素合成代谢导致的高胰岛素血症作用。在极低热量饮食期间，2型糖尿病患者体重减轻幅度减弱，可能是由于高胰岛素血症的抗脂解效应。

此外，改善血糖控制导致糖尿减少，因而限制能量消耗。因此，减少体重和脂肪量在2型糖尿病患者中具有挑战性。

在2型糖尿病的治疗中，降低高血糖仍然是主要目标，但是避免体重增加是临床的第二位重要目标。除二甲双胍外，用于治疗2型糖尿病的传统降血糖药物(磺脲类、格列类和胰岛素)可进一步增加超重或肥胖患者的体重，从而减弱了这类药物改善血糖控制的效益。

尽管药物诱导的体重增加是否会提高心血管疾病风险尚未明确，但是在不考虑高额费用的情况下，可控制体重或减重的药物可能将来比较有前景的替代疗法，例如靶向胃肠道（以肠降血糖素为基础)和肾脏（钠-葡萄糖协同转运蛋白2[SGLT2]）疗法。

3. 肥胖和糖尿病共有的并发症

肥胖不仅会增加糖尿病相关心血管并发症的发生率，同时也会增加微血管病的发生率。肥胖是肾脏病变的独立危险因素，同时也可导致慢性肾疾病病程的恶化。

与低BMI人群比较，高BMI和大颈围2型糖尿病患者更易患糖尿病肾病和更为严重的晚期糖尿病肾病。心血管自主神经病变在糖尿病患者中比较常见，而向心性肥胖在该并发症的早期病变中有着重要作用。

因此，同时靶向治疗肥胖和糖尿病能够减少这些严重并发症的发生，增加患者生活质量，减轻卫生保健系统的压力。

4. 病理生理学机制和共同的治疗途径

肥胖和2型糖尿病的病理生理学机制相当复杂（图1），二者之间是否有联系仍有待探讨。遗传易感性、表观遗传因素和环境因素在肥胖和2型糖尿病的发病中都起着主要作用。

图1.肥胖和2型糖尿病复杂的病理生理学机制

尽管近年来表观遗传因素受关注程度较高，但是很少有数据能够证明现有的干预手段（生活方式和药物治疗）能够引起表观遗传修饰。总之，β细胞不足和脂肪组织慢性燃烧过度是导致肥胖人群发生2型糖尿病的主要原因，最终导致营养过剩和代谢应激反应，损伤多个器官。

此外，环境污染物和特殊肠道菌群可能是肥胖、β细胞功能障碍和2型糖尿病发病的新的危险因素。因此，逆转营养过度，减轻脂肪组织功能障碍，保护或修复β细胞应当是治疗的重点。

越来越多的证据表明，神经生理学信号通路失调可促进肥胖和2型糖尿病的发生（图1）。脂肪组织和胰岛素轴串话通路异常在高胰岛素血症和2型糖尿病发病中起着一定的作用。这些研究观察为肥胖和2型糖尿病更好的治疗开辟了新的方向。

临床挑战

解决肥胖和2型糖尿病双重负担的主要临床目标是：在血糖正常的超重或肥胖患者中，以预防2型糖尿病为主，尤其是高危患者；在超重或肥胖型2型糖尿病患者中，则通过降低体重来控制血糖，或者避免体重的进一步增加；针对肥胖并发2型糖尿病患者应选择有效的治疗方法，同时减少相关心血管危险因素，改善生活质量，延长寿命。

在整合治疗中，生活方式的改变和其它治疗干预（尤其是药物治疗）应当同时针对体重和血糖调节（图2）。

图2 控制体重和血糖的主要作用机制，以及生活方式干预在其中的关键作用

肥胖和2型糖尿病恶化是临床面临的一大难题。当大多数糖尿病药物导致体重增加，加剧2型糖尿病相关心血管危险因素的时，如何有效控制血糖、血压和脂质？因此，在治疗肥胖型2型糖尿病患者时，临床医生需要对降低心血管风险治疗方法的风险和收益有一个清晰的了解。

以下内容讨论不同方法治疗糖尿病和肥胖的证据，有助于临床医生了解最佳治疗方法。

生活方式干预治疗肥胖和2型糖尿病

1. 单纯饮食疗法

肥胖由热量摄入过度所导致，所以治疗的重点应关注饮食和运动，尤其是并发2型糖尿病的情况下（图2）。减肥初期，饮食干预是最有效的方法。而且，在饮食疗法的最初几天，热量限制可有效控制血糖水平，体重不下降。但是，当1年后体重减少时，血糖改善程度降低。

早期，极低热量饮食对于体重减轻和血糖控制有较好的作用，但是相比中等能量限制疗法，并没有产生较好的长期效应。体重减轻似乎由能量摄入量控制，而非饮食成分。同样，饮食成分对于血糖控制不起作用，而是与总热量摄入相关。

但是，最新的数据表明益生元和益生菌能够靶向作用于肠道微生物，因而能够改善宿主代谢情况。

2. 单纯体力活动疗法

运动训练（包括有氧训练、阻力训练或二者联合）显著减少2型糖尿病患者HbA1c水平，但是BMI无显著改变。在运动训练研究中BMI可能不是一个高度相关的指标，因为

运动能够增加肌肉质量，减少脂肪量（这有益于患者健康），但是这种改变不一定代表BMI的变化。

在另一项为期12周的有氧运动项目研究中，在无低热量饮食的情况下，内脏脂肪组织量降低，这种作用可能会改善总体代谢情况。

3. 饮食和体力活动联合疗法

低热量饮食和增加锻炼的生活方式，是改善超重或肥胖前驱糖尿病和2型糖尿病患者代谢情况的主要治疗方案。多项研究证实，生活方式干预可预防和延缓高危2型糖尿病患者的病程。

但是，该治疗方式转化为常规做法后，对于2型糖尿病风险作用降低。一项临床荟萃分析结果表明，联合疗法治疗后，HbA1c和体重变化较小。但是，尽管收益很少，一些患者的多个代谢参数还是得到了实质性的改善。

必须提起注意的是，生活方式的改善可能还不足以减少2型糖尿病患者的心血管风险（参见Look AHEAD试验）。

对糖尿病有积极作用的抗肥胖药物

多种抗肥胖药物具有潜在的预防和治疗2型糖尿病的作用，但是其对人体健康的长期影响仍不清楚。大多数抗肥胖药物由于安全性问题下市，然而有研究证实这些药物可降低体重，并有助于2型糖尿病患者的血糖控制，减少心血管危险因素。

1. 西布曲明：西布曲明能够抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重的摄取，可减轻超重或肥胖患者体重，减少心血管危险因素（尤其是脂质和血糖）。在肥胖型2型糖尿病患者中，西布曲明治疗组患者体重、腰围、空腹血糖和HbA1c较安慰剂组显著降低。由于利益-风险？平衡的不确定性，西布曲明已下市。

2. 利莫那班：利莫那般是选择性大麻素1型受体阻断剂，它能够减轻非糖尿病超重或肥胖患者及2型糖尿病患者的体重，减少心血管和代谢危险因素。但是，利莫那班会增加精神方面不良事件风险，也已下市。

3. 奥利斯他：奥利斯他是胃肠道脂肪酶抑制剂，可有效减轻体重、腰围，改善血糖控制、β细胞功能和胰岛素抵抗指数、血清脂质浓度、炎症标志物和血压，多项临床试验已证实其有效性。奥利斯他耐受性较好，主要不良反应为轻中度胃肠道不良事件。

4. 芬特明-托吡酯联合疗法：托吡酯是氨基磺酸酯取代单糖药物，用于治疗偏头痛、双极性精神疾病和癫痫。临床试验证明托吡酯可有效降低超重或肥胖2型糖尿病患者体重、HbA1c水平。

但是在相同剂量下，托吡酯不增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取。新型托吡酯缓释制剂可显著降低2型糖尿病患者体重和HbA1c。但是，托吡酯对中枢神经系统（CNS）和精神方面的副作用使得它不适于单独治疗肥胖和2型糖尿病。

芬特明是一个已知的拟交感神经兴奋性胺类食欲抑制剂，与缓释托吡酯联合应用进一步降低食欲，增加饱食感。临床试验证明芬特明-缓释托吡酯可有效减轻体重、改善脂病相关的代谢性疾病（包括血糖代谢障碍），但是高剂量时可轻微增加抑郁和焦虑方面的不良事件以及心率。

5. 氯卡色林：氯卡色林是一个选择性5-HT2c受体激动剂，增加饱食感，减少食物摄入量，在美国作为饮食和运动的辅助疗法，用于治疗肥胖或超重且至少有一种肥胖相关并发症（如血脂障碍、高血压和2型糖尿病）。临床试验显示，氯卡色林能够减少腰围，降低血压、胆固醇和甘油三酯。不良反应为头疼、头晕和恶心。

可有效控制肥胖的抗糖尿病药物

1. 普兰林肽：普兰林肽是胰淀素的类似物，其作用机制与胰淀素相似，能够改善2型糖尿病患者血糖控制，减轻体重（图3）。研究显示，普兰林肽通过中枢系统增加饱食感，因而降低热量摄取。

图3 多种用于控制2型糖尿病患者高血糖的药物疗法，重点关注药物对体重的影响

2. GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂：DPP-4抑制剂减轻体重的同时可改善血糖控制，相比其它会增加体重的降血糖药物，该类药物在超重或肥胖2型糖尿病患者的治疗中有明显的优势。GLP-1受体激动剂也有明显的减轻非糖尿病肥患者体重的作用，表明这类药物也可能可用于治疗肥胖。

3. SGLT2抑制剂：SGLT2抑制剂（包括达格列净、坎格列净和依帕列净）通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖排泄。目前，SGLT2抑制剂是唯一能够显著减少体重的口服降血糖药物。

在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，达格列净可有效减轻患者体重。然而，动物试验数据表明，达格列净虽能增加尿葡萄糖排泄量，但同时也伴有代偿性饮食过量。因此，进行SGLT2抑制剂治疗同时，需要膳食干预或其它限制食物摄入量的辅助疗法。

2型糖尿病和肥胖的未来药物

目前肥胖和2型糖尿病新型治疗药物主要有两个研究方向：1）靶向作用于CNS以减少食物摄入，但这种疗法再次增加不良反应事件风险；2）靶向作用于多个相互联系、调节体重和葡萄糖体内平衡的激素信号途径（图1）。

1. 缓释纳曲酮联合缓释丁氨苯丙酮：纳曲酮联合丁氨苯丙酮治疗超重或肥胖2型糖尿病、高血压或高血脂患者，体重减少程度比二者单独使用大。并且，联合疗法改善患者腰围、甘油三酯、HDL、空腹胰岛素和胰岛素抵抗。

在2型糖尿病患者中，纳曲酮-丁氨苯丙酮联合治疗显著降低HbA1c。但是，由于在治疗过程中患者收缩压和脉搏较安慰剂组升高，仍需要进一步研究以评价其对心血管结局？的影响，因此还没有批准用于抗肥胖治疗。

2. 来普汀和来普汀相关合成肽类似物：来普汀不仅能够控制食物摄入和能量消耗，也能够调节“胰岛素-葡萄糖”。所以，来普汀替代疗法有望用于治疗肥胖和2型糖尿病。但是，人重组来普汀的治疗结果相当令人失望。目前，新的抗肥胖和抗糖尿病药物研究主要集中在来普汀相关合成肽，如来普汀受体拮抗剂或来普汀相关合成肽类似物。

3. 肽类激素联合疗法：研究表明来普汀和胰淀素具有协同作用。在一项临床试验中，普兰林肽联合美曲普汀显著减轻超重或肥胖患者的体重，体重下降程度超过二者单独使用。尽管普兰林肽联合美曲普汀是一种比较有前景的新型抗肥胖疗法，但是由于安全性问题，最近的临床试验已被停止。

另一种比较有希望的肥胖和2型糖尿病的疗法是使用单个共激动剂，这样就可替代两种或多种激动剂。例如，GLP-1-胰高血糖素和GLP-1-胰淀素共激动剂。未来的另一种选择也可以是SGLT2抑制剂联合GLP1受体激动剂。

结语

肥胖型糖尿病患者的治疗仍具挑战性，但是，不管怎样，减轻体重应当作为关键的目标。建议大多数2型糖尿病患者采用生活方式干预疗法减轻体重，改善血糖控制，减少相关的并发症危险因素。

尽管体重轻微减少即能显著改善血糖平衡，减少心血管代谢风险因自子但是对于大多数患者来说，体重减少5-10%并维持在一定的水平相当困难。一些糖尿病治疗药物因为有增重的作用，临床受益者受限，这种情况也会越来越受到人们的关注。

新型降血糖药物（以肠促胰岛素为基础的疗法和SGLT2抑制剂）能同时减轻体重、减少心血管危险因素。但是，这些新化合物的长期“利益-风险”仍需大型研究证实。由于疗效差以及安全性问题，抗肥胖药物在治疗超重或肥胖2型糖尿病患者中的治疗作用有限。更好地了解体重调节机制，有助于确定新抗肥胖药物的治疗目标。

值得注意的是，采用单一药物试图恢复正常体重和血糖，其疗效令人失望，但是这为将来使用联合疗法奠定了基础。随着药物种类的增多，2型糖尿病患者的个体化疗法将越来越重要。

原始出处：

André J Scheen MD , Luc F Van Gaal.Combating the dual burden: therapeutic targeting of common pathways in obesity and type 2 diabetes.The Lancet Diabetes & Endocrinology,19 February 2014 doi:10.1016/S2213-8587(14)70004-X【原文下载】