Clin Chem：老年严重低磷酸盐血症1例

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的学者报告了一例严重低磷酸盐血症的病例，论文发表《临床化学》杂志[Clinical Chemistry,July 2014,60(7):928-931]。

病例描述

一位79岁白人男性，有进行性骨痛病史，3年前入院治疗。患者自述开始时双脚疼痛，后两年内逐渐扩散至身体其他部分。进一步评估发现，双脚有多处应力性骨折。骨密度检测表明有骨质疏松。两年内连续测量骨密度，显示其骨质疏松症进行性发展。几次血清蛋白电泳结果基本正常。患者病史包括手术切除蝶鞍附近的脑动脉瘤以及细菌性脑膜炎，提示无相关病因学因素。体检结果表明，除不稳定步态之外，未发现临床显著结果。患者入院前2年内，血清磷浓度从2.5mg/dL下降到1.8mg/dL。入院时的实验室检查结果列在表1中。

患者入院时，磷浓度达到最低值1.2mg/dL。患者血清碱性磷酸酶水平上升。其他显著异常还包括钙浓度正常偏低、甲状旁腺素(PTH)正常至高临界值、24小时尿的磷和钙排出增多等。其他常规生化参数[包括离子钙、促甲状腺激素和游离甲状腺素(T4)]均正常。全身扫描结果表明存在多处骨骼病变。入院时诊断影像学研究包括肺部、腹部、骨盆的X射线、计算机轴向断层扫描(CAT)和MRI，结果正常。

根据以上结果，患者诊断为低磷酸盐血症继发骨软化症。之后，患者接受多种药物治疗，包括二磷酸盐类药物、骨化三醇、维生素D和钙磷补充剂。给予维生素D治疗是因为患者初始钙磷浓度较低，血清钙浓度提高以后便停止用药。尽管补充大量磷(每片药物含250mg磷，每天服用3次，每次2片)，但是治疗后3周内患者仍存在低磷酸盐血症，骨骼脆弱且肌肉无力，身高也由173cm下降至163cm。

需要考虑的问题

1.慢性低磷酸盐血症的常见原因是什么?

2.怎样能够解释低磷酸盐血症患者甲状旁腺功能亢进、钙水平相对较低而维生素D浓度正常?

3.评估低磷酸盐血症，特别是此病例诊断时，哪项实验室检查是有用的?

讨论

患者第一次入院3年后，各学科的医师对其进行了更全面的检查。检查结果显示，患者存在广泛的骨骼病变，多处肋骨骨折，与骨软化症的症状符合。此外，患者左侧第10肋骨后方发现软组织肿块，计算机断层扫描(CT)显示该肋骨骨皮质损坏。随访MRI发现一肿块，表明左后胸腔有扩张性血管外皮细胞瘤。CT引导的细针抽吸活检以及样本组织学检查明确该肿块为血管外皮细胞瘤。成纤维细胞生长因子23(FGF23)的血浆浓度上升(292RU/mL;参考值范围≤180RU/mL)。根据以上结果，诊断为血管外皮细胞瘤，继发肿瘤诱发的骨软化症和低磷酸盐血症。

患者进行了切除手术，切除了大小约8×4cm的肿块，该肿块主要覆盖左侧第10肋骨，延伸至9-10肋骨间隙以及后侧椎旁肌肉组织。免疫组织化学染色结果显示肿瘤组织的FGF23高度过度表达。切除肿瘤后，患者在接下来的2个月内代谢异常完全恢复。钙磷浓度恢复正常;患者不再需要补充钙、维生素D或磷;运动强度也有所提高。患者身体状况得到很大改善。骨密度也有所提高。患者这些改善与文献描述一致，即术后5天血清磷浓度恢复到正常水平，但是有些患者可能需要10天。多数患者在切除肿瘤后几天至几周内感觉良好。骨骼立即愈合，但是可能需要1年甚至更长时间才能有临床显著提高(1)。

要点速记

·慢性低磷酸盐血症的原因可能是磷摄入量下降;由于原发性或继发性甲状旁腺功能亢进导致的肾脏磷排出增多，或由于肾小管损伤导致的肾脏磷吸收降低或排出增多;由于腹泻、吸收障碍或维生素D缺乏导致的胃肠道吸收异常降低;以及肿瘤。

·肿瘤诱发的骨软化症是一种副肿瘤综合症，表现为肌肉无力、骨痛、低磷酸盐血症和骨软化，与特定肿瘤和FGF23过度表达相关。FGF23抑制肾小管对磷的重吸收，抑制肾脏将25-羟基维生素D转化为1,25-二羟维生素D的转化过程，从而导致生化与骨骼异常。

·患有肿瘤诱发骨软化症的患者有某些生化特点，包括低磷酸盐血症、高磷酸盐尿症、1,25-二羟维生素D浓度异常降低或正常以及碱性磷酸酶浓度升高。

·诊断肿瘤诱发的的骨软化症具有挑战性。由于肿瘤生长缓慢，因此找到肿瘤位置很困难。对于持续存在肌肉骨骼症状的患者，测量血清磷浓度很重要。采用多项化学检查与影像学检查相结合的方法可以缩短从症状出现到确诊肿瘤之间的时间。

·如果怀疑肿瘤诱发的骨软化症，除了常规实验室检查，如血清磷浓度、碱性磷酸酶、PTH、维生素D和尿磷之外，还应进行血清FGF23检查。通过基因检测发现，肿瘤诱发的骨软化症可能与某些遗传性低磷酸盐血症(X染色体相关的低磷酸盐血症和常染色体显性低磷酸盐血症)不同。

参考文献：Chong WH1, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT.Tumor-induced osteomalacia.Endocr Relat Cancer. 2011 Jun 8;18(3):R53-77. doi: 10.1530/ERC-11-0006. Print 2011 Jun.

评论

佛罗里达大学医学院，Gainesville, FL

成纤维细胞生长因子(FGFs)有20多种家族成员，通常会影响细胞分裂和细胞存活，包括组织分化与发育、愈合以及肿瘤形成。FGFs连接到FGF受体(FGFRs)上，而成纤维细胞生长因子同源因子(FHFs)与FGFs具有结构同源性，但是不连接到FGFRs上。FGF共有四种受体——FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4——这四种受体根据所连接的配体以及组织分布不同而不同。一般情况下，FGFR由3种免疫球蛋白样结构域组成，包括细胞外域、一个单次疏水性跨膜域和一个细胞质结构域，具有酪氨酸激酶活性。

FGF19、FGF21和FGF23(内分泌FGFs)具有类似的氨基酸序列且进化明显，它们构成了FGFs7个亚族中的1个亚族。5个旁分泌FGF家族分别是FGF1/2亚族、FGF4/5/6亚族、FGF3/7/10/22亚族、FGF9/16/20亚族和FGF8/17/19亚族。单一胞内分泌FGF亚族为FGF11/12/13/14亚族。

内分泌FGF亚族(FGF19、FGF21和FGF23)与FGFR4连接，FGF19参与内耳发育和调节胆汁酸合成。FGF21通过诱发溶质运载蛋白家族2(促进葡萄糖转运蛋白)、成员1(SLC2A1)和葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)葡萄糖协助转运蛋白，促进葡萄糖转运进入脂肪细胞。FGF21连接到FGFR1c、FGFR2c或FGFR3c。FGF21激动剂可考虑作为抗糖尿病药物。FGF23的低磷酸盐血症表现是通过连接到FGFR1介导的，如果连接到FGFR4，则低磷酸盐血症程度较低。FGF19和FGF21通过klotho-β与受体进行信号传导，而FGF23则通过klotho。

发现FGF23及其作用之后，我们能够清晰地解释肿瘤诱发的骨软化症。了解FGF23及其代谢和信号传导为研究低磷酸盐血症的遗传性因素提供了新思路。FGF家族和FGFR受体非常复杂，因此要实现临床应用并用于检验医学还需要进行大量研究。

原始出处：

Meng QH1, Wagar EA2.Severe hypophosphatemia in a 79-year-old man.Clin Chem. 2014 Jul;60(7):928-31. doi: 10.1373/clinchem.2013.210534.