靶向p53突变的药物研发进展
2023-03-25 精准药物 网络 发表于上海
目前RAS已经有两款药物上市，打破它的“不可成药性”观点，相信不久的将来mutp53也一定会成为可成药的靶点。
wtp53和mutp53的功能
p53是一种转录因子，可调节参与细胞凋亡、细胞周期停滞、衰老、DNA修复和细胞代谢的许多下游靶基因的转录，从而起到肿瘤抑制作用[2]。
蛋白质水平和活性的wtp53在非应力条件下保持较低水平，主要是通过MDM2降解。
在遗传毒性条件下，wtp53通过磷酸化或乙酰化的翻译后修饰（PTM）稳定和激活，以诱导细胞周期停滞和/或细胞死亡（图1）[3]。
一旦wtp53功能因突变或缺失而受损，细胞就会失去对其生长的控制，从而促进肿瘤发生。越来越多的证据表明，p53是人类癌症中最常见的突变基因，在超过50%的人类癌症中发生突变。大多数p53突变是DNA结合域中的错义突变。
p53突变导致作为转录因子和肿瘤抑制因子的功能丧失（LOS）。错义mutp53 经常在肿瘤中积聚，以独立于wtp53的方式促进恶性进展、转移和耐药性。这些致癌性mutp53活性被称为功能获得（GOF）（图1）。
mutp53 GOF的机理主要是由mutp53与肿瘤抑制因子结合的能力引起的（例如，p63，p73，MRN复合物）和癌基因（例如，ETS2，SREBP2，NF-Y）以改变这些结合伴侣的功能。
临床上，肿瘤中mutp53的存在与多种类型癌症患者的晚期临床分期、转移和不良结局密切相关。鉴于p53的突变通常在肿瘤中特异性观察到，并且在非肿瘤组织中很少见，因此mutp53是理想用于癌症治疗的治疗靶点。
靶向p53突变的策略
1
直接靶向错义mutp53，以恢复wtp53的活性或稳定wtp53构象
表1. 直接靶向错义mutp53的化合物的临床试验
2
mutp53蛋白的消耗或降解
表2. 使mutp53蛋白的消耗或降解的化合物的临床试验
3
诱导p53合成致死性或靶向p53突变或缺失而导致增加的酶
图2. A-C. 分别比较子宫内膜、乳腺癌和结肠肿瘤中 p53 野生型与突变肿瘤中 LINE-1 表达的箱形图；D–F. 子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌中 LINE-1 表达与 CNA 负荷之间的 Spearman 相关性
图3. Lamivudine抑制LINE-1
图4. mutp53与YAP/TAZ在细胞中作用
参考文献：（上下滑动查看更多）
1.Zambetti, G.P.; Levine, A.J. A comparison of the biological activities of wild-type and mutant p53. FASEB J. 1993, 7, 855–865.
2.Lane, D.; Levine, A. p53 Research: The Past Thirty Years and the Next Thirty Years. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010, 2, 000893
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4.Bykov, V.J.N.; Issaeva, N.; Zache, N.; Shilov, A.; Hultcrantz, M.; Bergman, J.; Selivanova, G.; Wiman, K.G. Reactivation of Mutant p53 and Induction of Apoptosis in Human Tumor Cells by Maleimide Analogs. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30384–30391.
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8.Di Agostino, S.; Sorrentino, G.; Ingallina, E.; Valenti, F.; Ferraiuolo, M.; Bicciato, S.; Piazza, S.; Strano, S.; Del Sal, G.; Blandino, G. YAP enhances the pro-proliferative transcriptional activity of mutant p53 proteins. EMBO Rep. 2016, 17, 188–201.
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