潘长玉：解析德谷胰岛素减少低血糖发生的可能机制

解放军总医院 潘长玉

作为新一代超长效胰岛素类似物，德谷胰岛素在既往临床实验中已显示出降糖同时具有减少低血糖的优势，美国糖尿病学会（ADA）2011年会最新公布的为期1年的研究进一步证实：在接受基础+餐时胰岛素治疗的1型糖尿病或2型糖尿病患者中，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素在改善长期血糖控制的同时，可减少夜间低血糖。而且，对于德谷胰岛素减少低血糖风险的机制，两项新发布的研究结果提示了个体内的变异性和反向调节激素应答的重要性。

　　减少低血糖析因一：个体内变异性较低

　　德国黑斯（Heise）教授的既往研究结果（Diabetologia 2010, 53:S387）已显示，稳态下德谷胰岛素的个体内药代动力学变异性低于甘精胰岛素。本次ADA会议中，黑斯教授发布的析因分析进一步证实，德谷胰岛素个体内变异性24 h内持续低于甘精胰岛素。

　　该研究纳入54例1型糖尿病患者，在使用德谷胰岛素或甘精胰岛素每日1次治疗后的第6、9和12天，接受24 h正葡萄糖钳夹试验。结果显示，德谷胰岛素个体内变异性显著低于甘精胰岛素。德谷胰岛素和甘精胰岛素的不同药效学指标的变异系数如下：0~24 h总葡萄糖输注率（GIR）曲线下面积（AUCGIR）的变异系数分别为23%和72%（P<0.001）、GIR最大值（GIRmax）的变异系数分别为21%和53%（P<0.0001）、24 h平均GIR值波动的变异系数分别为31%和62%（P<0.001）。而且，如图所示，德谷胰岛素的个体内变异性显著降低，且在24 h内保持了很好的一致性，而甘精胰岛素变异性较高，并在注射8 h后迅速升高。

　　黑斯教授认为，德谷胰岛素较低的个体内变异性是其低血糖发生减少的原因之一，而德谷胰岛素经皮下注射后形成可溶多六聚体，然后缓慢释放胰岛素单体入血的作用机制，可能是其个体内变异性较低的原因。

　　减少低血糖析因二：低血糖时反向调节激素应答较高

　　奥地利彼伯（Pieber）教授的研究关注点为反向调节激素，因为反向调节激素在低血糖时促进血糖水平恢复中发挥了重要作用。其研究显示，德谷胰岛素在较低血糖时其反向调节激素应答显著高于甘精胰岛素。

　　该研究纳入28例1型糖尿病患者，随机接受德谷胰岛素或甘精胰岛素每日1次治疗5天。在第5天的夜间12点，患者接受1次3倍个体常规剂量的胰岛素注射，并静脉输注葡萄糖，维持血糖水平在5.5 mmol/L，直至早7点。随后允许血浆葡萄糖（PG）水平降至3.5 mmol/L，维持30 min，再降至最低值2.5 mmol/L，维持15 min，随后升至3.9 mmol/L，维持2 h，最终升至5.5 mmol/L。在基线和PG为4.5~2.5 mmol/L时检测评估反向调节激素。

　　结果显示，与甘精胰岛素组相比，德谷胰岛素组低血糖时（PG从4 mmol/L至最低值）生长激素和皮质醇应答更高[曲线下面积（ng*min/ml）： 498 vs. 204，P<0.01；10834 vs. 8808，P<0.05]，肾上腺素应答也有升高趋势但无统计学差异[AUC（pg*min/ml）: 6636 vs. 4726，P=0.07）。两组去甲肾上腺素和胰高血糖素应答相似。PG最低值时，两组GIR相似，但PG恢复期，德谷胰岛素组缓解低血糖所需的葡萄糖更少[AUCGIR（mg/kg）：201vs.285，P<0.02]。

　　研究者指出，使用德谷胰岛素发生低血糖时，反向调节激素应答显著增高，这提示，德谷胰岛素增强反向调节激素的作用可能是低血糖发生率低的原因。