格列美脲对Tau蛋白病的潜在神经保护作用

2022-08-07 内分泌新前沿 MedSci原创

GPD对神经病变、行为后果、神经退行性变、神经炎症和细胞凋亡具有保护作用。因此,GPD是一种很有前途的治疗神经退行性疾病相关延性病变的药物。

Tau蛋白病(tauopathy)指一组神经退行性疾病,其发病机制与tau蛋白有关。tau蛋白激酶和磷酸酶活性的不平衡导致tau蛋白过度磷酸化,继而引起神经退行性变。大量研究表明,2型糖尿病(T2D)和神经退行性疾病之间有很强的联系。因此,寻找一种对T2D具有双重治疗作用和神经保护作用的药物将是一个很有前途的想法。

磺酰脲(sulfonylurea, SU)药物是仅次于二甲双胍的第二种最常用的口服降糖药物,它们仍然是血糖水平调节的重要工具。许多报告支持SU药物可以改善涉及中枢神经系统的急性病理条件。因此,SU药物可能在治疗tau病及其相关神经退行性变方面具有潜在的治疗作用。

格列美脲(Glimepiride, GPD)是一种口服降糖药,属于第三代SU,通过与存在于胰腺细胞膜上的磺酰脲受体(sulfonylurea receptor, SUR1)结合,刺激胰岛素分泌。本研究评估了格列美脲对tauopathy病变的潜在神经保护作用。

采用P301S小鼠模型进行tauopathy化,C57BL/6野生型小鼠(WT)作为对照。通过western blot评估皮质和海马中磷酸化和乙酰化的tau蛋白水平。评估GPD对tauopathy相关酶、神经炎症和凋亡标志物的影响。此外,使用平行杆底和开放场测试分析了GPD对焦虑样行为和运动损伤的神经保护作用。

筛选阶段和随后的机制阶段的GPD给药天数研究时间表

研究结果发现,GPD显著改善P301S小鼠的运动障碍、焦虑样行为和神经退行性变。通过降低GSK3β、增加磷酸化AKT与总AKT的比率、增加PP2A和CDK5水平的正常化,P301S小鼠皮层和海马中的磷酸化tau和乙酰化tau均显著降低。此外,GPD治疗还通过降低NF-kB、TNF-α和caspase 3水平来减少神经炎症和凋亡。

开放场神经行为测试结果。研究GPD剂量(1,2,4 mg/kg)连续21天对不同参数的影响

为了获得更直观的视图,研究者对大脑皮层和海马的H&E染色显微照片切片进行了检查。P301S小鼠的组织病理学检查显示严重的神经元变性和数个神经元坏死。相反,WT组和接受GPD的WT的H&E脑切片中存在正常的皮质和海马神经元。来自P301S组的H&E染色的大脑和海马切片的显微镜照片显示,接受剂量为1、2、4mg/kg的GPD后,皮层和海马的神经元变性和凋亡神经元数量呈剂量依赖性减少。

GPD治疗对H&E染色的皮层和海马切片不同区域的显微照片所代表的tauopathy诱导的组织病理学变化的影响

此外,尼氏染色用于检测存活神经元和神经退行性变的程度。当尼氏体的数量较大时,意味着神经细胞正在合成具有适当功能的蛋白质;相反,当神经细胞被破坏时,尼索体的数量减少甚至消失。WT组和接受GPD的WT组在神经元中显示出大量的尼氏体分布,而P301S组则显示出神经元中尼氏体数量的显著减少,并通过GPD给药以剂量依赖性方式恢复。

总之,目前的数据表明,GPD对神经病变、行为后果、神经退行性变、神经炎症和细胞凋亡具有保护作用。因此,GPD是一种很有前途的治疗神经退行性疾病相关延性病变的药物。

参考文献:1.Zaki, M.O., El-Desouky, S., Elsherbiny, D.A. et al. Glimepiride mitigates tauopathy and neuroinflammation in P301S transgenic mice: role of AKT/GSK3β signaling. Inflammopharmacol (2022). https://doi.org/10.1007/s10787-022-01023-w

2.Allen B, Ingram E, Takao M, Smith MJ, Jakes R, Virdee K, Yoshida H, Holzer M, Craxton M, Emson PC, Atzori C, Migheli A, Crowther RA, Ghetti B, Spillantini MG, Goedert M (2002) Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein. J Neurosci 22:9340–9351.

作者:liangying

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (3)
#插入话题

相关资讯

DVDR:格列美脲的心血管安全性

背景:传统上,磺脲类降糖药(SUs)在2型糖尿病中的应用仅次于二甲双胍。SUs具有稳定的降糖功效。然而,低血糖和体重增加的风险一直是SUs的局限性。此外,自从“大学群体糖尿病计划(UGDP

格列美脲联合重组人胰岛素注射液对2型糖尿病患者疗效及预后的影响

格列美脲与重组人胰岛素注射液联合使用,可以有效发挥其协同作用,有利于改善患者机体的代谢缺陷,将患者的糖脂代谢控制在正常范围内,同时减少氧化应激的发生并降低血管内皮生长因子(VEGF),减少新血管的形成

在接受二甲双胍治疗的患者中,格列美脲与胰岛素相比具有更低的全因死亡风险

在接受二甲双胍治疗的患者中,胰岛素比格列美脲具有更高的全因死亡风险。

Cardoovasc Diabetol:格列美脲对2型糖尿病患者血糖控制以外的可能影响

格列美脲是一种二代磺脲类药物,可刺激胰腺β细胞释放胰岛素。这种药物主要刺激胰岛素的分泌,但在动物模型中也被证明具有其他的胰腺外效应。

格列美脲可改善2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝及相关代谢

该研究发现托格列净和格列美脲可改善2型糖尿病和NAFLD患者的肝脏组织学和代谢,两种药物之间没有显著差异。

关于格列美脲的生物等效性和药代动力学评价

1毫克口服片剂的生物等效形式将为中国患者提供一种价格合理、可接受且有益的替代品。