ESMO Open综述：“神药”光环下的阴影？T-Dxd相关ILD/肺炎发生率超15%！

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd ，DS-8201） 是一种抗体-药物偶联物 （ADC），由抗人表皮生长因子受体 2 （HER2） 人源化单克隆抗体、四肽基可切割连接子和拓扑异构酶I抑制剂载荷组成，药物与抗体的比例很高(约8:1)。1,2该连接子在血浆中是稳定的，但可被可能在癌细胞中被上调的组织蛋白酶选择性切割。释放的有效载荷是膜通透的，允许抗肿瘤旁观者效应，半衰期短，可最大限度地减少全身暴露。

间质性肺疾病(ILD)/肺炎是多种癌症疗法（包括多种 ADC）的已知风险。 T-DXd在DESTINY系列临床试验中显示出普遍可控的安全性，其中血液学和胃肠道不良事件(AEs)是最常见的;而ILD/肺炎也被确定为值得特别关注的AE。目前， DS8201相关的ILD/肺炎的发病机制尚未完全阐明。最近一项对食蟹猴的研究表明，肺泡巨噬细胞对DS8201的摄取和再分配可能与此有关。

2019年，用于监测、评估和管理T-DXd临床试验中ILD/肺炎的研究专用指南更新，包括剂量调整和支持治疗建议(表1)。与以前的指南相比，该指南对类固醇治疗的剂量和持续时间作出了更具体的细节介绍。经批准的DS8201标签还包括关于ILD/肺炎的警告和其管理指南。

为了描述DS8201相关的ILD/肺炎，本研究对多种肿瘤类型的9项I期和II期DS8201单药治疗研究进行了汇总分析。该汇总分析包括更新指南发布前后的数据，并提供了T-DXd试验中当前ILD/肺炎的诊断和管理概况。

该分析共纳入1150例患者(乳腺癌44.3%;胃癌,25.6%;肺癌,17.7%;结直肠癌,9.3%;其他癌症,3.0%)。中位治疗持续时间为5.8个月(范围：0.7-56.3个月)，中位前线治疗为4线(范围：1-27)。经裁定的药物相关性ILD/肺炎的总发生率为15.4%(5级，2.2%)。大多数ILD/肺炎为低级别事件(1级或2级，77.4%);87.0%的患者是在在第一次服用DS-8201的12个月内发生第一次药物相关性ILD/肺炎事件（中位数：5.4个月；范围：<0.1-46.8)。根据数据回顾，对于53.2%的病例，判定的ILD/肺炎发病早于研究者确定的发病时间（发病时间的中位数差异：43天；范围：1-499天)。Cox回归确定了几个可能与药物相关的ILD/肺炎风险增加相关的基线因素:年龄<65岁，在日本的入组，T-DXd剂量>6.4 mg/kg，氧饱和度<95%，中度/重度肾功能损害，存在肺部合并症，首次诊断以来时间>4年。

在这项对接受大量治疗的患者进行的汇总分析中，ILD/肺炎的发病率为 15.4%，大多数是低级别的，发生在治疗的前 12 个月。T-DXd治疗的获益-风险是正向的;然而，一些患者发生 ILD/肺炎的风险可能增加，需要进一步检查以确认 ILD/肺炎的危险因素。有必要对所有患者进行对ILD/肺炎的密切监测和主动管理。

原文来源：

C.A. Powell, S. Modi, H. Iwata, S. Takahashi, E.F. Smit, S. Siena, D.-Y. Chang, E. Macpherson, A. Qin, J. Singh, C. Taitt, N. Shire, D. Ross Camidge,Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies☆, ESMO Open,Volume 7, Issue 4,2022,100554,ISSN 2059-7029,https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100554.