Nature:宋保亮院士团队发现促使胆固醇外排而降脂的新策略

2022-08-05 心血管新前沿 “生物世界”公众号

研究发现,抑制ASGR1蛋白能够促使胆固醇外排入胆汁,进一步通过粪便排出机体,从而降低血液和肝脏脂质水平,对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效。

高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多,降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。现有的降脂药物如他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂等虽然都能不同程度地降低血脂,但是也存在一定的副作用和局限性。例如他汀和PCSK9抑制剂使血液中胆固醇进入肝脏,改变胆固醇分布,有增加肝脏负担的风险;依折麦布抑制胆固醇吸收,降脂幅度有限。由于胆固醇的环戊烷多氢菲结构,人体细胞很难高效降解胆固醇分子,如能将胆固醇外排出人体将是理想的降脂策略。

2022年8月3日,武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心宋保亮院士实验室在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为:Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion(抑制ASGR1蛋白促使胆固醇外排而降低脂质水平)的研究论文。

该研究发现,抑制ASGR1蛋白能够促使胆固醇外排入胆汁,进一步通过粪便排出机体,从而降低血液和肝脏脂质水平,对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效

ASGR1是上世纪70年代发现的糖蛋白受体,它主要表达在肝细胞膜上,结合血液中去唾液酸糖蛋白,将其内吞并转运至溶酶体降解。

2016年,一项基于人群的全基因组关联分析显示ASGR1基因突变与低血脂相关,但是分子并不清楚。在本工作中,研究人员发现抑制ASGR1导致ABCG5和ABCG8表达增高,后者将胆固醇排入胆汁,胆固醇进一步通过粪便离开机体,从而大大降低血液和肝脏中脂质水平;研究团队还研发了ASGR1的中和抗体,该抗体可以有效促使胆固醇外排,并和他汀及依折麦布有良好的协同降脂效果。

图:抑制去唾液酸糖蛋白受体ASGR1促使胆固醇外排。a,蛋白质免疫印迹分析显示在Asgr1敲除小鼠的肝脏中介导胆固醇外排的蛋白增加。b,Asgr1敲除小鼠的血清中胆固醇和甘油三酯水平显着降低。c,Asgr1敲除小鼠胆汁浑浊,提示胆汁中胆固醇增多。d,Asgr1敲除小鼠的肝脏脂质减少。e,减少Asgr1表达预防动脉粥样硬化斑块形成。f,ASGR1作用模式图简介

很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神经退行性疾病等的发生,都与胆固醇的堆积密切相关。该研究为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础,具有潜在的巨大经济和社会效益。

宋保亮院士团队

武汉大学生命科学学院博士后王菊琼为论文第一作者,宋保亮为通讯作者。武汉大学生命科学学院硕士李亮亮、博士胡傲、硕士研究生邓港、博士魏健、博士李云峰、博士研究生刘源彬、博士邱智萍、副教授史熊杰、副教授赵晓璐、教授罗婕为共同作者。该研究得到了国家基金委、科技部重点研发计划、武汉大学和腾讯科学探索奖的资助。

 

原始出处:

Wang, JQ., Li, LL., Hu, A. et al. Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05006-3.

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