Nat Med:Aramchol在非酒精性脂肪性肝炎患者中的应用:一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验 

2021-10-09 haibei MedSci原创

最近进行的ARREST是一项为期52周的双盲、安慰剂对照的2b期试验,对247名NASH患者进行了随机治疗。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种在普通人群中越来越常见的疾病,其发病率从非洲的13%到拉丁美洲和中东的32%不等,这主要是由肥胖和2型糖尿病(T2D)的发病率上升所驱动。

NASH是非酒精性脂肪肝的进展形式,其特点是肝脏脂肪的堆积、肝细胞的损伤(肝细胞膨胀)和肝脏炎症并存。NASH导致肝纤维化进展,是导致肝硬化、终末期肝病和肝移植的主要原因。NASH与超重、肥胖、T2D有关(这是代谢综合征的临床特征),并在胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍的背景下发生。

目前,没有被批准的治疗NASH的疗法,正在进行的后期临床试验旨在测试组织学上的改善,如脂肪性肝炎的解决或纤维化的消退,而长期结果试验将会评估这些组织学上的改变是否会导致更少的肝硬化进展以及肝脏相关的发病率和死亡率。

Aramchol是一种肝脏硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD1)的部分抑制剂,在早期临床试验中改善了啮齿动物的脂肪性肝炎和纤维化,并减少了脂肪病。最近进行的ARREST是一项为期52周的双盲、安慰剂对照的2b期试验,对247名NASH患者进行了随机治疗(Aramchol 400毫克、600毫克和安慰剂组分别为n = 101、n = 98和n = 48;NCT02279524)。主要终点是在52周时,通过磁共振波谱检查剂量为600毫克的Aramchol组中受试者肝脏甘油三酯的减少。主要次要终点包括肝脏组织学和丙氨酸氨基转移酶(ALT)。

组织学和生物化学的疗效结果。

结果显示,Aramchol 600毫克产生了安慰剂校正的肝脏甘油三酯的下降,但没有达到预先指定的显著性(-3.1,95%置信区间(CI)-6.4至0.2,P = 0.066),排除了进一步的正式统计分析。使用Aramchol 600毫克的患者中有16.7%(78人中有13人)实现了NASH缓解,而使用安慰剂的患者中有5%(40人中有2人)实现了NASH缓解(几率(OR)=4.74,95%CI=0.99至22.7);此外,在Aramchol 600毫克组中,29.5%的受试者纤维化改善≥1期,且NASH无恶化,而这个比例在安慰剂组中是17.5%(OR=1.88,95%CI=0.7至5.0)。

600毫克Aramchol的安慰剂校正的ALT下降为-29.1 IU l-1(95% CI = -41.6至-16.5)。因不良事件(AEs)而提前终止的比例小于5%,因此,Aramchol 600和400毫克是安全的,具有良好的耐受性,在各组之间没有严重或严重AEs的不平衡。

因此,尽管Aramchol 600毫克的肝脏脂肪减少的主要终点没有达到预设的显著性水平,但观察到的安全性以及肝脏组织学和酶的变化为SCD1调节作为NASH和纤维化的一种有希望的疗法提供了理由,并且正在进行3期项目的评估。

 

原始出处:

V. Ratziu et al. Aramchol in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Nature Medicine (2021). 

 

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