通络治疗聚焦微血管保护，为卒中治疗提供新靶点｜第四届中国脑小血管病学术大会

导语：

      脑小血管病因其临床症状隐匿，病程进展缓慢，临床表现形式多样，会引起多种综合征，是导致老年人认知能力下降和功能丧失的主要原因之一，现已成为影响我国国民健康最重要的疾病之一。

      近日，由中国研究型医院学会脑小血管病专业委员会主办，北京神经内科学会脑小血管病专委会协办，解放军总医院神经内科医学部、第七医学中心神经内科承办的“2022年第四届中国脑小血管病学术大会”在线上隆重举行。与会专家围绕我国在脑小血管病领域的临床诊疗以及最新前沿学术进展进行了交流分享。

      会上，中国研究型医院学会刘希华副会长、络病研究与创新中药国家重点实验室吴以岭院士、解放军总医院于生元教授、解放军总医院吴卫平教授、解放军总医院张微微教授、北京大学第三医院樊东升教授、北京安贞医院毕齐教授共同担任大会主席，解放军总医院第七医学中心黄勇华教授担任大会执行主席。吴以岭院士及郑州大学第一附属院贾延劼教授与广大临床医生针对中医药在脑血管病中的治疗进行了精彩的学术汇报，整理其中部分精采内容，以飨读者。

专家致辞：中国脑小血管病大会助力学科融合发展

      刘希华教授在致辞中介绍，2013年4月21日，由解放军总医院、北京协和医院、武警总医院、中日友好医院发起的中国研究型医院学会在北京成立。目前，已有八省一市成立了研究型医院学会，设立139个分支机构。脑小血管病专业委员会于2019年7月20日成立，全体专家积极参与，齐心协力，致力于脑小血管病的临床和基础研究，促进学术融合，推动相关成果转化，解决了许多临床疑难和复杂问题，取得了一系列令同行瞩目的成绩。

      吴以岭院士表示，当前衰老相关的脑小血管病在世界范围内的发病率显著升高，深入研究脑小血管病的发病机制，研制出有效的治疗方药和临床方案，对促进健康老龄化具有重要意义。中医脉络学说是传承创新血脉理论系统，构建的指导血管病变防治的系统理论，其提出的孙络-微血管概念，已成为中西医结合研究微血管病变的理论结合点和治疗突破口。基于脉络学说开展的系列研究，揭示了通络药物治疗微血管病变的核心机制是保护血管内皮。在微血管防治领域取得了重大突破，解决了系列临床治疗难题。吴以岭院士表示，“我相信在不久的将来，脉络学说也能够在指导脑小血管疾病防治方面取得更大突破，为广大患者提供疗效确切的治疗药物和治疗方案。”

      于生元教授表示，随着人口老龄化、高血压、高血脂、糖尿病危险因素的发病率增加，脑小血管病的患病率越来越高，但目前的诊断率并不高。如果脑小血管病不能得到重视和及时治疗，最终会影响脑的高级功能，对患者的生活质量造成严重影响，给家庭和社会带来极大负担。于生元教授希望通过学术会议交流目前开展的学术工作，提高临床对脑小血管病的重视和认识。

      张微微教授表示，目前脑小血管病的发病率，已占据了神经科领域的1/4，而它创造的致残率可能比1/4还要高。现阶段，临床对脑小血管病的病理生理机制、诊断方面认识不够充分，在治疗方面同样存在很多困难。张微微教授对中医药在脑小血管病治疗领域的作用表达了充分肯定；“西药治疗如果无法起到很好的效果，采用中药或中西医结合可能帮助解决这一难题。”

      樊东升教授表示，脑小血管病已成为脑卒中领域研究中非常重要的组成部分，与卒中人群的总的死亡率、全因死亡率关系密切，严重影响患者的生活质量。但是，目前其研究和实践仍处于方兴未艾的状态。中国脑小血管病学术大会的举办，对中国卒中事业的建设有非常重要的推进作用。

吴以岭院士：脉络学说为急性脑梗死提供治疗新靶点

吴以岭院士

       脉络学说理论为临床四大难题提供解决方案

      在学术报告环节，吴以岭院士系统解读了荣获2019年度国家科技进步一等奖的“中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治”项目核心内容，并在此基础上提出，缺血区脑血管保护作为急性脑梗死治疗新靶点。

      心脑血管疾病、糖尿病肾病是严重危害人类健康的重大疾病，而微血管病变则是这些疾病发生发展以及临床疗效难以提高的关键因素，亟需通过理论创新来取得微血管病治疗突破。

     吴以岭院士介绍，中医的血脉和西医的血管最初都是来自解剖学的概念，但中医血脉概念的提出比西方的血管早一千多年。脉络是从血脉分支而出运行血液，渗灌濡养的网络系统。吴以岭院士表示，脉络学说是对血脉理论的传承发展，是研究血管病变发生发展及辨证治疗规律的理论学说，涵盖了心、脑、糖、肾血管病变重大疾病。他强调“在中西医结合领域，还没有哪个领域像循环系统这样存在中西医的认识高度吻合。”

     中医的整体观念认为，血液在脉络中运行要受到气的推进作用，而推动之气即为营卫之气。营卫理论是脉络学说的核心内容。吴以岭院士团队研究分析了从汉代到近代治疗血管病变的2487首方剂，532味药物，提出了“调营卫气血”用药规律，并据此研发出治疗缺血性心脑血管病的通心络胶囊，治疗心律失常的参松养心胶囊，治疗慢性心衰的芪苈强心胶囊。

     中医的脉络分为别络、系络、缠络、孙络，其中孙络有160多亿根，对应的是西医微血管层次。脉络学说提出“孙络-微血管”是中西医研究微血管病变的理论结合点和治疗突破口。对项目中33000多条研究数据分析，揭示了“孙络-微血管”病变是以微血管内皮损伤为核心和启动因素，血液成分和神经体液共同参与，脏器组织细胞结构功能损伤，多维时空动态演变的复杂网络病变规律。

      实验研究证实通心络胶囊、参松养心胶囊和芪苈强心胶囊等通络药物改善微血管血流灌注、保护组织细胞、改善脏器功能是治疗心脑（糖）肾临床重大疾病的共性机制，保护微血管内皮细胞是解决微血管病变难题的核心机制，取得中医药治疗微血管病变重大突破。

      在临床研究方面，研究团队开展了一系列高水平、高质量的临床研究，为国际心血管领域四大临床挑战贡献了关键解决方案：通心络胶囊解决了急性心肌梗死无再流临床难题；参松养心胶囊为室早伴心功能不全提供新药物，填补窦缓伴早搏快慢兼治、整合调律药物治疗空白；芪苈强心胶囊明显提高慢性心力衰竭临床治疗效果。

       缺血区微血管保护可作为急性脑梗死治疗的新靶点

      人脑内毛细血管的总长度约600千米，每个神经元都有丰富的毛细血管供应。微血管是为脑组织提供血液供应的网络系统，是血脑屏障的固有组织结构，微血管内皮细胞分泌的物质对脑神经细胞发挥重要影响。在充分的基础和循证医学研究证据的基础上，吴以岭院士团队提出，缺血区微血管保护可作为急性脑梗死治疗的新靶点。

      系列基础研究表明，基于脉络学说研发的创新药物通心络，可以保护脑缺血区微血管，缩小梗死体积；通心络通过激活Shh信号通路、抑制LRP-1表达保护脑缺血小鼠血脑屏障；通心络抑制白细胞黏附聚积，减轻炎症反应；通心络通过调节Cx43/Calpain II/Bax/Caspase-3通路，抑制神经细胞凋亡，改善大鼠脑缺血再灌注损伤；改善大鼠皮层梗死后神经功能缺损，并促进丘脑远隔部位神经及微血管新生。

      临床研究方面，北京天坛医院牵头65家医院开展的通心络胶囊治疗缺血性脑卒中2007例临床研究显示，通心络胶囊可明显提高急性缺血性脑卒患者的生活自理能力，改善神经功能。另有通心络胶囊治疗急性、亚急性缺血性卒中360例临床研究表明，常规治疗基础上加用通心络胶囊可改善患者自理能力、改善神经功能、降低心脑血管事件1年复发率及病死率。通心络胶囊治疗脑血管性痴呆的荟萃分析表明，与单用西药相比，单用通心络胶囊或联合西药均能明显提高治疗总有效率，改善精神状态，提高思维及运动功能，且治疗安全性高。

      目前，老年性痴呆已成为多发病和常见病，国家和全社会的重视程度不断提升。既往研究表明，年龄相关的脑微血管障碍和微循环损伤，在老年性痴呆发病当中起着关键作用。通心络治疗老年性痴呆的动物实验表明，应用通心络可减少脑微血管周围的Aβ（β-淀粉样蛋白）沉积，减轻脑皮层tau蛋白磷酸化，增加脑微血管密度，改善脑微血管内皮细胞功能，保护神经细胞，从而改善老年痴呆小鼠记忆认知功能。另有研究表明，在 Aβ脑室注射诱导的老年痴呆大鼠中，通心络同样能够改善痴呆大鼠的学习记忆能力。

      临床研究中，通心络胶囊治疗老年认知功能障碍120例的临床研究证实，常规西药治疗基础上加用通心络胶囊，可提高患者治疗总有效率，提高精神状态检查评分，提高日常生活自理量表评分。

      基于以上充分的研究证据，通心络胶囊被列入《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》《中国多学科微血管疾病诊断与治疗专家共识》《慢性脑缺血中西医结合诊疗专家共识》多项权威专家共识或指南当中。

      973项目专家组验收意见称，脉络学说研究“创立了‘理论+临床+新药+实验+循证’一体化的中医学术创新与转化新模式，中医传统理论创新与现代科学技术相结合，产生重大原创成果，为中医药传承与创新发展做出了示范”。

贾延劼教授：通络治疗多靶点保护神经血管单元，改善卒中预后

贾延劼教授

      中国医师学会神经内科分会脑与脊髓损伤组副组长、郑州大学第一附属医院贾延劼教授以“通络治疗与神经血管单元”为主题，进行了精彩分享。

      多细胞层次、多靶点治疗缺血性脑卒中

      神经血管单元是神经系统最小的核心功能单位，具有复杂的细胞和分子通路，是卒中治疗的基本功能单元。贾延劼教授表示，理解神经单元的概念，有助于脑缺血、出血、炎症、血脑屏障功能障碍和卒中后脑白质病变机制的理解和卒中预防、诊断和治疗的探索。

      神经血管单元由神经元、胶质细胞（星型胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）、血管性细胞（内皮细胞、血管平滑肌细胞、周细胞）和细胞外基质共同组成。神经血管单元偶联对于研究神经系统在不同生理和病理条件下的运行非常重要，可从微循环角度揭示中枢神经系统疾病的潜在机制。

      缺血性卒中需首要解决的血管问题，包括血管再通、血管内皮炎症、内皮细胞完整性。血管内炎症是缺血性卒中的早期重要环节。急性缺血性卒中进行静脉溶栓或机械取栓治疗，会造成内皮的损伤，导致血管再通后依然存在血管内炎症的可能。因此，缺血性卒中必须阻断损伤的级联反应，包括炎症级联反应和细胞死亡级联反应。

      贾延劼教授表示，近年来研究显示，神经血管单元在缺血性卒中，扮演重要角色。卒中的预后由神经血管单元的损伤所决定。可以说，神经血管单元是脑再灌注时代神经保护的关键靶点。

     “基于神经血管单元的理论，缺血性卒中脑保护治疗应该是多细胞层次、多靶点的。”贾延劼教授介绍，首先要解决的是血管保护，包括再通、循环恢复（动脉-静脉）、内皮保护、减少血栓性炎症；其次是神经保护，包括适度炎症、阻断级联式缺血通路；最后是修复神经血管单元。

      通络治疗对神经血管单元的保护作用

      缺血性卒中在中医理论中对应“中风”，有着悠久的治疗历史。吴以岭院士提出的脉络学说，为缺血性卒中的治疗提供了新的思路。通心络胶囊是在传统的益气活血治法基础上，依据中医络病理论，将辛香通络、化瘀通络、益气通络、搜风通络药物组方而成。

      基础研究表明，通心络可通过调节Cx43/钙蛋白酶Ⅱ/Bax/Caspase-3通路改善细胞缝隙连接，恢复神经血管单元正常功能；通心络可能通过影响酪氨酸激酶受体（ERK）1/2/丝裂原活化蛋白激酶1/2/p90核糖体S6激酶通路改善脑缺血再灌注神经功能，减轻血脑屏障超微结构损伤，抑制神经炎症；通心络保护微血管结构，促进微血管新生，增加缺血区微血管密度，改善脑血流灌注；通心络通过促进丘脑远隔部位神经元及微血管新生，改善大鼠总体神经功能，提高肢体运动协调能力及躯体感觉功能，显著改善大鼠皮层梗死后神经功能缺损。

      在临床研究方面，有研究表明通心络胶囊促进急性缺血性卒中患者侧支循环建立的作用与丁苯酞软胶囊疗效相当。另外，由四川大学华西医院周东教授牵头开展的通心络胶囊治疗急性和亚急性缺血性卒中的临床研究显示：通心络组3月、6月、12月barthel指数评分显著高于常规西药治疗组（均P＜0.05）；随访1年，通心络组出现心脑血管事件为4.9％，低于西药常规治疗组7.3％（P＜0.05），再次证实通心络胶囊近期能够提高生活质量，远期降低脑血管事件的发生率，改善卒中患者的结局。

      多项荟萃研究也为评价通心络胶囊治疗脑梗死的临床疗效提供了更充分的证据。四川大学华西医院刘鸣教授开展的荟萃分析，共计纳入3906例的病例，结果显示，通心络胶囊能改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，有效率比对照组高16.4%（91.3% vs. 74.9%，P＜0.00001）。另有荟萃分析显示，通心络可提高短暂性脑缺血发作患者临床总有效率和血液流变学指标，且安全性良好；另一项荟萃分析显示，通心络胶囊可改善血管性痴呆。

结语

      随着我国老龄化时代的到来，脑小血管病与缺血性卒中已成为严重威胁居民健康、造成生活质量下降的重要因素。因此，如何改善缺血性卒中预后、如何对脑小血管病进行正确的诊断和及时的干预，成为了临床非常重视但又难以解决的问题。

      “近年来，吴以岭院士团队以络病理论为指导，对脑小血管病的内皮细胞功能、血脑屏障、炎症等机制进行了深入研究，并荣获了国家科技进步一等奖。”大会执行主席黄勇华教授表示，吴院士团队的研究成果给我们提供了新思路、新视角、新机制、新概念和新疗效，相信吴院士团队在不久的将来将为我们提供更多高质量研究证据，造福于脑小血管病患者。