Immunity：除了溶瘤病毒，这种药物竟也能让免疫疗法更有效
2017-09-11 佚名 生物探索
免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新的时代。近几年，美国FDA已批准多种癌症免疫疗法上市，包括免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体）、双特异性抗体、溶瘤病毒、CAR-T疗法等。
其中，免疫检查点抑制剂不仅被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌等多个适应症，一种被称为Keytruda的PD-1抗体还被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。
PD-1抗体+溶瘤病毒效果喜人
目前，如何扩大能够获益于癌症免疫疗法的患者群体是这一领域最热门的研究方向之一。免疫联合疗法被很多人认为是解决这一难题的最终手段。9月7日，Cell杂志上发表的一篇最新论文（题目：Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy）带来了一项“好消息”。
图片来源：UCLA, Jonsson Comprehensive Cancer Center
在一项涉及21名患者的1b期临床试验中，研究人员测试了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-VEC（背景资料：2015年，安进公司用于治疗晚期黑色素瘤的肿瘤疫苗T-Vec正式获批，成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法）联合疗法的安全性和有效性。结果表明，Keytruda+T-Vec联合治疗的缓解率（response rate）为62%，可能比单独使用其中任何一种疗法效果都好。
Antoni Ribas说：“我们之前有一个关于将这些疗法联合起来它们会如何发挥作用的假说。当我们对患者的肿瘤进行活检时，我们发现，这两种药物正是以我们认为的方式进行‘合作’。”
图片来源：Cell
让“冷肿瘤”变“热肿瘤”
Ribas解释道：“有些人将肿瘤分为‘热肿瘤’和‘冷肿瘤’。其中，‘热肿瘤’也被叫做炎性肿瘤，在内部和周围有很多免疫细胞，而‘冷肿瘤’却没有。像Keytruda一样的药物能够在有免疫细胞存在的肿瘤中提高响应，但在没有免疫反应可以被提高的肿瘤中不起作用。”
这就是为什么研究者们加入了溶瘤病毒T-VEC。根据维基百科的定义，溶瘤病毒是一类能够优先感染和杀死癌细胞的病毒。那么，溶瘤病毒究竟是如何发挥抗癌作用的呢？越来越多的研究表明，溶瘤病毒不仅会直接破坏肿瘤细胞，还会刺激宿主的抗肿瘤免疫反应。因此，人们也将其视为一种癌症免疫疗法。【点击了解溶瘤病毒感染肿瘤后产生免疫反应的三大机制】
通过注射T-VEC到患者的肿瘤中，研究人员能够将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，这使得Keytruda能够产生增强的抗肿瘤作用。
在试验开始时，患者肿瘤间隔3周被注射了两次T-VEC。从第6周开始，患者每两周接受Keytruda治疗，同时接受额外的T-VEC注射。结果发现，在第6周时（2次T-VEC治疗后，Keytruda治疗开始前），大多数肿瘤被浸润了T细胞。在第30周时，T细胞依然保留在这一区域，但大部分肿瘤细胞消失了。
图片来源：UCLA, Jonsson Comprehensive Cancer Center
有效性提高，安全性未更糟
参与这一1b期多中心试验的21名转移性黑色素瘤患者总缓解率为62%，这意味着他们的肿瘤缩小了。其中，三分之一患者为完全缓解，意味着他们的肿瘤已无法被检测到了。这一联合疗法的缓解率比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率（通常约为35%-40%）要高得多。
让人欣喜的是，除了有效性的提升，这一研究中的副作用也没有比单独使用其中一种药物带来的副作用更糟，包括疲劳寒颤（fatigue chills）和发烧。不过，有3名患者出现了更严重的自身免疫副作用，这种副作用有时会出现在Keytruda治疗后。
据悉，研究者们已经开始为III期临床试验进行招募。这一随机、对照试验将包括来自超过100个机构的660名患者，用于比较“Keytruda+T-VEC联合疗法”与“Keytruda+安慰剂”在先前没有接受过任何治疗的患者中的疗效。
图片来源：Cell
同日另一篇Cell：关于Tregs的联合疗法
除了免疫疗法本身之间的组合，科学家们也在探索其它提高免疫疗法有效性的联合策略。9月7日发表在Cell杂志上的另一篇题为“NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer”的论文中，来自哥伦比亚大学的一个科学家小组获得了一项重要发现：在黑色瘤小鼠中，用于增加血液流动的一种药物pentoxifylline能够提高免疫检查点抑制剂的有效性。
Sankar Ghosh教授说：“检查点抑制剂的作用机制是靶向阻止杀伤性T细胞攻击癌细胞的蛋白。在晚期黑色素瘤中，这种疗法的治愈率只有20%左右。那这类疗法为什么对其他80%的患者不起作用呢？我们认为，肯定有另一种促成肿瘤免疫抑制的机制。”
Ghosh教授和其他癌症生物学家怀疑，调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）可能抑制了免疫系统对癌症的攻击。研究人员在多种肿瘤中发现了大量的Tregs。Ghosh教授说：“提高现有免疫疗法疗效的一种可能的方法是清除Tregs，但需要考虑的一点是，控制免疫系统也需要Tregs参与，完全‘关闭’Tregs可能会引起免疫系统对健康细胞和器官的攻击。”
图片来源：Immunity
在传统T细胞中（conventional T cells，Tconv），转录因子蛋白家族NF-κB调节着T细胞激活、增殖和发挥作用所必需的关键基因的表达，但NF-κB家族成员在Tregs功能中的作用仍不清楚。同样是9月7日发表在 Cell子刊Immunity杂志上题为“An NF-κB Transcription-Factor-Dependent Lineage-Specific Transcriptional Program Promotes Regulatory T Cell Identity and Function”的研究中，Ghosh教授和同事们发现，部分抑制 NF-κB（只去除一种特定的 NF-κB蛋白——c-Rel）改变了Tregs的功能且没有导致广泛的自身免疫。
图片来源：Cell
而在Cell论文中，研究人员发现，c-Rel缺陷的Tregs保护癌细胞的能力受到了损伤。当c-Rel被阻断后，杀伤性T细胞会对癌细胞进行更有力的攻击，并且没有导致自身免疫。
前文提到的Pentoxifylline正是一种c-Rel抑制剂，原本用于增强手脚血液循环不良患者的血液流动。在这项研究中，科学家们证实，pentoxifylline能够阻断Tregs的功能，促进检查点阻断免疫疗法的有效性。Ghosh教授称，他们的下一步计划是在人类临床试验中测试这一联合疗法。
原始出处：
[1] Yenkel Grinberg-Bleyer, Hyunju Oh, Alexis Desrichard, et.al. NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer. Cell
[2] Hyunju Oh, Yenke Grinberg-Bleyer, Will Liao, et.al. An NF-κB Transcription-Factor-Dependent Lineage-Specific Transcriptional Program Promotes Regulatory T Cell Identity and Function. Immunity
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