弥漫性间质性肺疾病的临床诊断思路与程序

弥漫性间质性肺疾病(diffuse interstitial lung disease，DILD)的诊治多年来仍然是困扰临床工作者的难题，大多数疾病的病因不明，临床上缺乏特异性诊断和治疗措施，多数患者预后不良。多年来许多肺病学家不断研究，探索，力图走出困境。随着相关科研工作的进展以及临床经验的总结，在DILD的诊治方面已经有所突破，本文就相关文献作一简要综述，重点放在DILD的临床诊断思路及程序，希望有助于临床实践。

定义

弥漫性间质性肺疾病是一大类异质性疾病，其临床、影像学及肺功能表现相似，病理改变主要发生在肺泡间质结构，也可累及细支气管和肺血管。

病因和分类

DILD的病因众多，分类复杂，目前据文献报道，病因超过150种，但仅约35%的病例能够明确。最近，美国胸科协会(ATS)与欧洲呼吸协会(ERS)联手对DILD的病因分类进行了再次修正(表1)。DILD分为3大类。第一大类即特发性间质性肺炎；第二大类涵盖所有病因已知及与其他已知疾病明确相关的病症，包括胶原病的肺部表现、药物、有机与无机物质(如外源性过敏性肺泡炎和尘肺)诱发及与遗传性疾病相关的DILD；第三大类DILD具有明确的临床与组织学特征，而病因未明。

诊断方法

　　建立明确的诊断是进一步治疗的基础。文献报道，将近50%的DILD患者需要经肺组织学检查来明确诊断。但是无论经内镜或是开胸肺活检都存在一定的创伤性，病人常常难以接受。临床上开展困难。即使取得了肺组织活检，由于病理学家认识上的局限性，并不一定能得到明确的诊断。因此正确的诊断思路以及详尽的病史，可靠的检查资料对于DILD的诊断尤为重要。

病史

——起病特点包括症状、体征出现的时间和疾病演变的情况。需要对影像学检查资料进行系统回顾性分析。对于症状急剧进展伴双肺浸润的患者，应当考虑住院检查以及经验性治疗。大多数DILD表现为缓慢起病，包括结节病、肺泡蛋白沉着症以及一部分EAA和药物相关肺疾病等。急性(病程短于4-6周)起病的DILD多由于感染、肺水肿(心源性与非心源性)、肺出血引起。EAA、药物相关肺疾病、毒性物质相关肺炎、AIP、COP也可急性起病。

——年龄和性别 20-40岁之间，结节病、组织细胞增多症X、LAM以及胶原病相关的DILD比较常见。IPF多发生在50岁以上人群。LAM仅见于女性，尤其是生育期妇女；胶原病相关的DILD也多见于女性。

——既往史胸部放疗是DILD的常见病因；免疫低下患者包括接受皮质激素、免疫抑制剂治疗或AIDS患者，感染，尤其卡氏肺孢子虫感染是最常见的病因；反复发生自发性气胸，提示LAM及组织细胞增多症X；详细的系统性疾病史常有助于确定DILD的病因。

——用药史药物如呋喃妥因、金制剂、胺碘酮、甲氨喋呤、博莱霉素和三环类抗抑郁药均可引发DILD。因此，病人既往和现在的用药情况均应询问，记录，包括剂量和疗程等细节。

——职业接触史暴露于有机物质可引发EAA(农民肺、饲鸽者肺等)，暴露于无机物质可引发尘肺。应当详尽的了解职业接触史包括工作活动的细节和任何可能接触到的无机粉尘的时间和环境，应按照时间顺序记载全部相关的工作活动。

——家族史 IPF、肺泡微石症、神经纤维瘤病可有家族史。

症状和体征

　　咳嗽和劳力性呼吸困难是最常见的症状，通常缓慢发生，但进行性加重。大多数表现为干咳，咯血少见， LAM、AIP、EAA、药物性肺炎、COP和肺嗜酸性粒细胞增多症有时伴随发热和其他系统性症状。胸痛少见；由气胸引发的急性胸膜性疼痛是组织细胞增多症X和LAM的临床表现之一。部分患者可无任何症状，仅是由于其他原因行胸部影像学检查时偶然发现。

　　爆裂音(“Velcro”啰音)和杵状指并非见于所有DILD。爆裂音的存在有助于IPF与结节病的鉴别，后者几乎不会出现此种啰音。杵状指见于2/3以上的DILD患者，但很少见于结节病。喘鸣的存在提示EAA或肺嗜酸性粒细胞增多症。随着DILD的进展，逐渐出现肺动脉高压和慢性肺源性心脏病相关体征(水肿、肝大、颈静脉怒张)。晚期病人严重低氧血症可出现紫绀。

实验室检查

影像学检查

　　胸片检查(CXR)简单易行，DILD通常是在此检查中被发现。应该指出的是CXR的敏感性并非100%，研究发现经活检证实的DILD患者10%以上CXR未见异常，在疾病的早期不易被发现。

DILD胸部X线表现，疾病早期可见磨玻璃样阴影，更典型的表现是线(网)状、小结节样、网织结节样影及蜂窝状改变，通常弥漫分布，伴有肺野的缩小。AIP、NSIP、DIP、COP、LIP、肺泡蛋白沉着症、EAA和肺嗜酸性粒细胞增多症病变呈肺泡分布。COP、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、肺泡蛋白沉着症以及结节病可以表现为长时间存在的肺泡浸润影。

胸部计算机体层成像(CT)在显示肺间质异常方面较胸片更为确切，有助于DILD的早期诊断，评价肺实质病变的性质、程度、范围、伴随改变以及分期、预后和治疗反应的判断。高分辨率CT(HRCT)通过薄层扫描(1-2mm)，减少了影像叠加造成的图形模糊；并通过高空间频率算法图形重建，减少了图像的光滑度，增加了空间分辨率，较常规CT更好显示肺内结构，对病变的类型鉴别也非常有帮助。通常取仰卧位吸气末扫描，俯卧位成像有助于坠积性肺不张与特发性肺纤维化早期改变的鉴别，呼气相成像有助于显示mosaic征及阻塞性肺疾病的评价。HRCT对于经支气管镜透壁或开胸肺活检及行支气管肺泡灌洗时的定位也有帮助。但是应当注意的是无异常改变也不能除外DILD的诊断，国外报道5%的早期病例HRCT正常；它也不能代替病理。

肺功能检查

　　肺功能检查有助于DILD的诊断、预后判断、病情变化以及治疗反应的监测，在临床工作中几乎成为DILD的常规检查项目。15%的病例以肺功能减退为首发临床表现，其程度与肺实质破坏的程度相关，通常表现为限制型通气功能障碍，典型改变为第一秒呼出量(FEV1.0)和用力肺活量(FVC)成比例下降、一秒率(FEV1.0/FVC)正常或增加；但在EAA、结节病、组织细胞增多症X、嗜酸性粒细胞性肺炎和LAM也可出现阻塞性通气功能障碍。大多数患者肺总量(TLC)减少，若合并肺气肿FVC及反映肺容积的其他指标也可正常。弥散功能(DLCO)减低，是DILD最重要的指标之一。静息或运动时P(A-a)DO2增大，伴中等度低碳酸血症，中晚期出现低氧血症，终末期可出现高碳酸血症。肺功能检查正常并不能作为排除DILD的依据。因为在疾病的早期，肺功能检查可能检查不出异常。运动肺功能试验能部分弥补常规肺功能检查的不足。对于自述主观上感觉气短而胸部影像学和常规肺功能无异常发现的DILD患者，可通过运动肺功能试验测定运动前后P(A-a)DO2的变化来筛查DILD[4]。已证实6分钟步行实验在病情监测中有价值[3,8,9]。对于疑诊EAA的患者，可考虑以可疑物质进行吸入激发试验。需要注意的是，由于可能会出现严重的并发症，需要严格掌握指征，特别在不能保证病人安全的时候，不宜进行。

支气管肺泡灌洗

　　应用于辅助诊断DILD已有25年以上的历史，尽管不能完全代替肺活检，但支气管肺泡灌洗液的细胞学及免疫细胞化学分析在DILD的诊断中仍占有相当重要的地位，特别是标准化操作指南的推出使得这项检查在评价疾病活动度和病变进展、估测治疗反应和预后方面更具价值。在IPF患者BALF中中性粒细胞>10%，提示病变处于活动期，应施予激素治疗；通常以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，预后也相应较好；而以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多为主者，糖皮质激素的效果不如细胞毒性药物，预后不良。结节病患者BALF中活化的T淋巴细胞>28%提示病变处于活动期，需施予激素治疗，如出现嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，标志疾病处于晚期纤维化阶段，激素疗效差。反复进行支气管肺泡灌洗在随访以及观察治疗反应中的价值尚未肯定。

肺活检

　　经纤支镜透壁肺活检受取材部位和标本量的限制，对DILD的诊断价值有限，所取组织无病理改变并不能除外DILD；但其相对安全、经济，对于病变呈支气管中心分布或肉芽肿性疾病，如结节病、EAA、组织细胞增多症X、淀粉样变、LAM、肺泡蛋白沉着症、COP、肺嗜酸性粒细胞增多症以及部分类型的尘肺，仍可作为诊断手段。此外，也能帮助排除感染性疾病和转移癌或肺泡癌。

　　开胸肺活检是诊断DILD最可靠的方法，可使90%-95%的病例得到确诊。活检可根据HRCT来定位，须在病变以及正常的2个以上的部位取材。近年来经胸腔镜肺活检尤其是电视辅助胸腔镜肺活检的开展，使外科肺活检更便于进行。其窥视范围广，损伤小，术后住院时间短，病人易于接受，是否进行肺活检需根据患者的身体状况以及对诊断及治疗的利弊进行评估。

　　由于取材少以及气胸合并症发生率高，一般不采用经皮肺穿刺活检的方法。

诊断程序

DILD的诊断程序见图7。首先是病史采集、体格检查、胸部影像学检查。根据需要行相关化验检查，以利于鉴别诊断。接下来要进行动脉血气分析和肺功能检查，包括肺容量和CO弥散量，运动试验以及6分钟步行试验并非必需项目。如果可能，HRCT应在进行纤支镜检查前完成。在不能确诊的情况下，适时考虑进行肺组织活检。