J Hepatol:中山大学梁思佳团队发现脂肪变性肝病的潜在治疗新靶点

2024-02-19 iNature iNature 发表于陕西省

该研究表明核miR-204-3p减轻小鼠代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病。

越来越多的证据表明成熟的miRNAs存在于核中,但它们对脂肪性肝炎的影响仍然难以捉摸。之前已经证明巨噬细胞中的核内miR-204-3p可以预防动脉粥样硬化,而动脉粥样硬化与代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)有多种风险因素。

2024年2月5日,中山大学梁思佳团队在Journal of Hepatology在线发表题为“Nuclear miR-204-3p mitigates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in mice”的研究论文,该研究表明核miR-204-3p减轻小鼠代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病。miR-204-3p在小鼠和脂肪肝患者的肝脏和巨噬细胞中表达降低。在MASLD患者中,PBMCs中的miR-204-3p水平与肝脏炎症和损伤的严重程度呈负相关。巨噬细胞特异性miR-204-3p过表达可减少HFD或MCD饮食喂养小鼠的例脂肪性肝炎。

过表达mir -204-3p的巨噬细胞抑制TLR4/JNK信号和促炎细胞因子的释放,从而限制肝细胞中的脂肪沉积和炎症以及HSCs中的纤维化活化。表观基因组分析鉴定出miR-204-3p是ULK1表达的特异性调节因子。核内miR-204-3p激活ULK1和VPS34复合物可改善巨噬细胞的自噬通量,促进miR-204-3p在巨噬细胞中的抗炎作用。因此,miR-204-3p抑制巨噬细胞炎症,协调巨噬细胞对肝细胞和HSCs的作用,改善脂肪性肝炎。巨噬细胞miR-204-3p可能是MASLD的治疗靶点。

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代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD),以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),包括单纯性脂肪变性和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH),可发展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌,是全球医疗保健负担。肝脂肪变性预后相对较好,但脂质超载、胰岛素抵抗和炎症等脂肪性改变是导致MASH的主要原因,可导致纤维化甚至肝硬化。然而,目前还没有批准的MASLD治疗方法。更好地了解MASLD的确切病因可能有助于开发有希望的治疗方法。

越来越多的证据表明,先天免疫,特别是巨噬细胞激活,显著促进了MASLD的发展。库普弗细胞(KCs)、内源性肝巨噬细胞和单核细胞源性巨噬细胞释放促炎因子,触发或加剧肝细胞脂质积累和炎症以及肝星状细胞(HSC)纤维化活化。在MASLD活检样本中,观察到活化巨噬细胞数量增加,并与疾病严重程度相关。此外,消耗KCs和抑制肝脏饮食性脂肪变性单核细胞浸润,可减轻肝脏炎症和胰岛素抵抗。因此,巨噬细胞是MASLD的潜在治疗靶点,因为它们参与炎症反应并与肝细胞和造血干细胞相互作用。然而,巨噬细胞调节肝脏炎症、代谢事件和纤维化程序的分子机制尚不完全清楚。

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机理模式图(图源自Journal of Hepatology 

MicroRNAs (miRNAs)是一类小的(~ 22nt)非编码RNAs,可以结合和降解靶mRNAs异常的miRNA表达调节下游基因对MASLD 7的发生或进展至关重要。除了靶基因的转录后调控外,新出现的证据表明mirna在细胞核中存在并发挥调控作用。之前报道过巨噬细胞的核miR-204-3p抑制CD36转录和巨噬细胞衍生泡沫细胞的形成。这一发现强调了新发现的miR-204-3p在调节基因转录方面的核内功能,值得进一步研究。此外,miR-204-3p在几种炎症性疾病相关模型中具有抗炎症作用,但其在MASLD中的意义尚不清楚。

综上所述,该研究证实了巨噬细胞miR-204-3p(依赖于ULK1表达的转录调节)的一种新发现的作用,它可以提高自噬通量,减少炎症反应,从而限制脂肪性肝炎。因此,miR-204-3p和潜在的特异性ULK1药物激动剂可能作为MASLD的新治疗靶点。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.01.029

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