专访中国科大附一院钱若兵：功能区癫痫为何选择RNS治疗 临床试验初步经验

观点摘录-中国科学技术大学附属第一医院神经外科钱若兵主任医师：

杭州诺为的这款自主知识产权的反应性神经刺激系统，我们中心已经入组2例患者，观察达半年。其中第一例女性患者致痫灶位于中央前后回，也就是涉及运动区和感觉区，皮质发育不良范围比较大，只能选择做RNS闭环刺激。RNS是反馈式、自响应的，相信随着机器学习和深度学习发展，其对癫痫发作的预测会越来越准确。

开展RNS临床试验半年多时间 入组2例患者

神外前沿：请您介绍贵中心最近开展反应性神经刺激 (RNS)的情况？

钱若兵：我们中心最近开展了闭环神经刺激（RNS）入组试验，也称作反应性神经刺激系统，或闭环自响应神经刺激系统。它有别于迷走神经刺激（VNS）或脑深部电刺激（DBS），RNS闭环刺激植入电极可以实时接收并分析颅内的脑电，一旦捕捉到癫痫发作，给出反馈式的刺激，形成一个闭环。

目前闭环自响应神经刺激系统（RNS）仍是一项新技术。2013年11月美国FDA批准了这个项目；我国最近几年开始研制出有自主知识产权的反应性神经刺激系统。目前国内几家医院正在开展RNS临床试验，主要验证刺激系统的有效性、安全性和可靠性。

我们中心刚开展半年多时间，入组2例患者，还在持续的随访观察中。第一例患者，23岁女性，运动区起源的癫痫，皮质发育不良范围很广，意识丧失、发作性四肢抽搐20余年；术前每月发作400多次；接受RNS刺激三个多月后癫痫发作逐渐减少，最近每天发作四五次，有时一天很少发作，发作减少了60%-70%，效果比较满意。

第二例患者，20岁男性,双侧颞叶起源的癫痫，吃了多种药物都没有效果，四肢强直-阵挛发作，5-6次/月；接受RNS刺激将近半年，发作次数明显减少，现在一个月发作2次左右，减少75%左右，疗效明显。

神外前沿：入组病例中是否做了SEEG验证呢？

钱若兵：第一例女性患者起源于功能区的癫痫，左侧中央前后回范围较大的皮质发育不良，从小就有癫痫发作，影像学、脑电图都验证了。

第二例男性患者是颞叶内侧癫痫，做了SEEG验证，有一部分发作是起源于右侧海马，另一部分发作起源于左侧的颞叶；基于此，这例患者接受RNS闭环刺激，在双侧海马植入电极。

功能区癫痫的RNS治疗

神外前沿：第一例皮质发育不良患者是否也可以选择SEEG热凝毁损抑制癫痫发作呢？

钱若兵：这例女性患者的致痫灶位于中央前后回，也就是运动区和感觉区；第一，这例女性患者皮质发育不良范围比较大，用SEEG植入电极热凝毁损，其损毁区域达不到有效控制癫痫发作的范围；第二，皮质发育不良范围过大，使用范围较大的热凝毁损或激光消融会损伤功能区，导致严重的肢体运动和感觉障碍等，所以这例患者选择做RNS闭环刺激。

神外前沿：皮质发育不良范围较大，能否先缩小其范围，然后再进行手术切除或热凝毁损呢？

钱若兵：这个目前还比较困难。功能区癫痫灶较小，可以通过毁损进行治疗，对于较大范围的功能区癫痫灶，多次毁损或范围过大会导致瘫痪等并发症，而且瘫痪可能是永久性的。

神外前沿：没有RNS闭环刺激之前，这种范围比较大的皮质发育不良，靠药物治疗还是有其他治疗方法？

钱若兵：比较大的皮质发育不良出现在重要的功能区，如运动功能区范围，一般依靠口服药物来治疗。也有些患者愿意接受迷走神经刺激，但疗效不理想，因为范围太大，放电太频繁，很难通过VNS刺激抑制。

神外前沿：皮质发育不良造成癫痫，多大范围可以毁损或选择接受RNS闭环刺激呢？有相对的界限吗？

钱若兵：如皮质发育不良的范围达三四厘米，又处在功能区，不管用热凝毁损或激光消融都不能完全毁损，一旦全部毁损，也如同手术切除一样，患者会出现严重的功能障碍；但RNS闭环刺激可以植入两根条状电极，每根电极有4个触点，可以在中央前回放1根，中央后回放1根，这样范围可能更大些。

神外前沿：位于功能区皮质发育不良的难治性癫痫比例很高吗？

钱若兵：总体讲这类占比不是很高。有数据显示，成人难治性癫痫中约50-60%是颞叶癫痫，这其中很多患者可以进行切除性手术；剩余的40%中大部分人是额叶癫痫或枕叶癫痫、顶叶癫痫、岛叶癫痫等；位于功能区的癫痫比率更低些，一旦出现在功能区，治疗很困难，因为治疗时不但要减少癫痫发作，也要保护功能，这很重要。

三大类神经调控的选择

神外前沿：目前3种不同神经调控技术（VNS、DBS、RNS）对癫痫发作的控制情况？尤其是患者该如何选择呢？

钱若兵：3种不同神经调控技术的选择主要还是根据医生的综合评估，因为患者对神经调控的机理、有效性，甚至起源哪里等都不清楚，医生可能会比较清楚。

第一，如果患者致痫灶很弥散，找不到放电起源在哪里，或者不知道是否为双侧颞叶起源的，随意把电极摆到颞叶进行刺激，肯定没有效果；

第二，手术损伤上，总体讲VNS创伤最小，手术也相对简单，DBS、RNS都要把电极植入颅内，有创伤性，也伴有一定的并发症，但效果更好一些。

目前不管国内还是国外，都需要经过综合评估后，首先明确到底是不是局灶性癫痫，假如局灶性癫痫能通过手术切除的，肯定首先选择切除性手术；如果没法去手术切除的，就可以选择神经调控手术。

神经调控手术目前有三大类，VNS、DBS、RNS。VNS适应症可能更宽，对于无法切除手术或癫痫起源弥散的患者都可以选择；DBS更着重选择那些起源或涉及丘脑或者额叶网络的癫痫患者；RNS针对有1-2个的致痫灶放电。所以，医生跟家属沟通、综合考虑才最终选择。目前国内手术量最大还是VNS刺激。

神外前沿：三大类神经调控中，RNS在手术切口、靶点选择、电极植入、精准度等有什么特别的要求吗？

钱若兵： DBS针对丘脑环路，如丘脑前核、丘脑中央核、海马等，核团相对固定；RNS针对的核团不固定，靶点也不固定，需要经过一期二期评估，知道致痫灶位置，然后植入电极至致痫灶位置。因此两者的靶点选择是有区别的。

DBS或RNS对靶点的精准度要求很高，如果DBS的电极没有放到预设的靶点，肯定无效果。RNS电极植入时，术前需要通过一期二期评估确定致痫灶位置，通过立体定向的框架引导下植入电极，或者在手术机器人无框架引导下，误差率一般小于1mm，甚至更小，目前技术能达到。

神外前沿：从目前临床试验观察和效果看，RNS是否有年龄段和对哪种类型癫痫的效果较好呢？

钱若兵：目前国外开展RNS相对比较多，也有大宗数据报道，不管是颞叶内侧癫痫还是功能区癫痫，RNS都是有效果的。

第一，患者有两个或两个以下的致痫灶，致痫灶多了电极没法放置，一般放置两根电极（条状电极或者深部电极）。FDA目前只批准1-2个致痫灶的难治性癫痫。

第二，到底是适于哪个年龄段的癫痫患者，到目前为止还是没有详细的数据，应该大部分的年龄段都可行，只要是难治性癫痫，可以明确为1-2个致痫灶就可以。

神外前沿：RNS深部电极或条状电极放置有选择性吗？

钱若兵：放置深部电极或条状电极有选择性，如起源于双侧颞叶海马，肯定要放置深部电极，通过立体定向头架或在机器人引导下，把深部电极植入到颞叶海马或者癫痫起源区域；如皮层表面或运动功能区的、语言功能区的，或者额叶、顶叶、枕叶皮层起源的癫痫，要选择条状电极。

RNS疗效和未来的前景

神外前沿：如何看待RNS闭环刺激的疗效？

钱若兵：神经调控的疗效还是取决于发作次数的评价，如术前每月发作10次，现在发作只有两次，降低几率就是80%左右。RNS的疗效是自己术前术后发作症状相比，并不是非要和VNS或DBS相比，但是RNS基于脑机接口，就是大脑里信号在设备上能读出来，癫痫发作时，额外给出刺激，这是最新的技术。

未来随着脑机接口技术的发展，尤其对癫痫发作发出预警，可能越来越准确；并且点对点的刺激，效果可能更好。对于癫痫发作的预测，目前在技术上、学习方法上还存在一定的欠缺，脑机接口也发展很多年，真正与人脑结合的就是RNS技术了。

神外前沿：RNS也是刺激越久效果越好吗？

钱若兵：肯定是刺激的时间越久越好，国外大宗数据报道，200多例患者，随访1年，减少50%以上的只有30%-40%；第二年达到50%；第三年到第五年，第七年到第九年，发作减少50%以上就能达到75%；所以时间越长效果越好，当然，还有不断的调整参数的过程。

神外前沿：RNS未来的前景？

钱若兵：目前RNS是反馈式的、自响应的，可以捕捉到癫痫发作前脑电的变化，经过算法，能预警到癫痫发作，即刻给出刺激来抑制癫痫发作，这是RNS最大的亮点，也是一个优势。未来随着机器学习和深度学习发展，可以预见RNS对癫痫发作的预测会越来越准确，可以更准确地预警到每一次发作的起始，并在最合适的时间给出最适当能量的刺激，这样效果可能会更好。

中心首例RNS病例