2016EASD：糖尿病治疗药物的未来新希望
2016-09-21 赛诺菲医学部 菲糖新动
会议快讯全球2型糖尿病（T2DM）患病率持续走高，关于降糖新药的探索也不断获得进展。第52届EASD“糖尿病药物展望”专题上，H.N.Hong教授和S. Bolze教授分别展示了YH25724和PXL770两项新药研究的成果。2016年EASD年会专题新型长效GLP-1/FGF21双激动剂YH25724——持续控糖、减重、改善血脂 代谢紊乱往往由多种复杂因素导致，因此针对多重代谢通路的治
会议快讯
全球2型糖尿病（T2DM）患病率持续走高，关于降糖新药的探索也不断获得进展。第52届EASD“糖尿病药物展望”专题上，H.N.Hong教授和S. Bolze教授分别展示了YH25724和PXL770两项新药研究的成果。
2016年EASD年会专题
新型长效GLP-1/FGF21双激动剂YH25724——持续控糖、减重、改善血脂
代谢紊乱往往由多种复杂因素导致，因此针对多重代谢通路的治疗将更具潜力。YH25724是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/成纤维细胞生长因子21（FGF21）双激动剂，可能具有协同互补作用。会中，H.N. Hong教授介绍了YH25724在动物模型中的应用获益：
1YH25724具有协同、有力和持续的降糖作用
高脂饲料[HFD]/链脲佐菌素[STZ]联合诱导的T2DM小鼠（HFD/STZ小鼠）单次皮下注射YH25724，与单激动剂（GLP-1或FGF21）或度拉糖肽相比，YH25724可更快、更有效、且呈剂量依赖性的持续改善血糖控制。
各组HFD/STZ小鼠的血糖变化
2YH25724具有更快、更持久的减重作用
HFD/STZ小鼠、饮食诱导的肥胖型小鼠（DIO小鼠）、db/db小鼠单次或多次皮下注射YH25724后，与单激动剂（GLP-1或FGF21）或度拉糖肽相比，YH25724治疗使小鼠体重减轻更快、更有效、更持久，且体重减少呈剂量依赖性。
3YH25724改善血脂谱
DIO小鼠单次注射YH25724后，与单激动剂（GLP-1或FGF21）或度拉糖肽相比，YH25724治疗可明显降低肝脏甘油三酯含量。
综合以上的动物实验数据，YH25724可持续、有力地改善血糖控制，同时带来减轻体重和调节血脂的更多益处。
新型AMPK直接激活剂PXL770——减轻体重，改善糖耐量
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是通过抑制能量消耗途径和刺激能量产生途径以调控细胞能量代谢的酶。PXL770可直接激活AMPK，在糖尿病伴高脂血症管理中可能发挥重要作用。
研究将HFD小鼠进行10周喂养，建立动物模型：SD（标准喂养，阴性对照）和HFD（60%脂肪）小鼠。再将HFD小鼠分成HFD-对照组、HFD-PXL770组（75mg/kg BID口服）和HFD-对喂组（卡路里摄入量与PXL770Z组一致），治疗5周后，评估PXL770对体重、食物摄入和能量代谢的影响。
1PXL770可使HFD小鼠体重持续减轻
治疗后的前4天，PXL770治疗可带来快速、明显的卡路里摄入减少和体重减轻，与对喂组体重变化相似。4天后，尽管PXL770组与对喂组卡路里摄入相同，但PXL770组体重持续稳定下降，而对喂组体重增加。这说明PXL770在体重减轻方面的长期持久效果并不依赖于卡路里摄入。
HFD小鼠5周治疗期间的平均体重变化情况
2PXL770治疗的HFD小鼠能量消耗和脂肪氧化增加
与对照组和对喂组相比，PXL770组呼吸交换率降低，脂肪氧化增加。另外，与对喂组相比，PXL770组小鼠的附睾和肾周的白色脂肪组织重量降低了53%（P＜0.001）。
3PXL770更好降低基础血糖，并改善糖耐量
与对喂组在整个实验中一直保持高血糖的状态不同，PXL770组小鼠3小时空腹血糖显著降低。治疗4周后，与对喂组相比，PXL770组小鼠葡萄糖曲线下面积减少32%（P<0.001)。
HFD小鼠治疗2或5周后的3h空腹血糖水平
综上，在饮食诱导的肥胖和糖尿病小鼠模型中，PXL770可减轻体重、增加能量消耗和脂肪氧化、降低基础血糖并改善糖耐量，因此对代谢紊乱，如T2DM具有治疗潜力。
YH25724和PXL770两种新药控糖和减重的效果，给糖尿病的药物治疗带来了新希望，同时也为糖尿病药物的研究开启了新的探索旅程。
1. 2016 EASD 111_YH25724, a novel long-acting GLP-1/FGF21 dual agonist provides potent and sustained glycaemic control, body weight loss and lipid profile improvement in animal models.
2. 2016 EASD 113_PXL770, a novel direct AMPK activator, improves metabolic disorders in a diet-induced mice model of obesity and diabetes.
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