王宇明：慢性乙肝抗HBV优化治疗策略

图1 韩国研究显示LAM经治患者换用ETV增加耐药风险

图2 LAM的年治疗费用在中国患者的承受力范围内

图3 优化治疗方案贯穿中国CHB患者抗病毒治疗的全程

　　随着全球对慢性乙肝（CHB）防治工作的日益重视和抗乙型肝炎病毒（HBV）研究的逐渐深入，新的数据大量涌现，新的抗HBV药物不断上市，欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）和中国慢性乙肝防治指南相继更新。继2008版亚太肝脏研究学会（APASL）乙肝防治指南（简称APASL指南）之后，2月16-19日，在中国台北召开的APASL 2012年会上，更新的APASL指南发布。在初治患者药物选择方面，2012版APASL指南强调应综合考虑疗程、费用、起效迅速和副作用等，在中国上市的聚乙二醇干扰素、恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM，贺普丁）等药均获得推荐。中国作为亚太地区CHB患者最多的国家，如何根据国情和患者特征选择CHB 防治策略，是值得中国肝病界专家深思和探讨的重要课题。

　　中国CHB治疗现状分析

　　中国拥有庞大的CHB患者群，2006年全国普查数据显示，我国1~59岁人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%。据此推算，我国 HBsAg携带者为9300万人，CHB患者2000多万，约占亚太患者的46.5%。流行病学研究显示，超过30%的HBV慢性感染者可在15年里进展为肝硬化，而23%的肝硬化患者又可在5年内发展为失代偿期，一旦进展到失代偿期，患者5年死亡率高达35%。

　　因此，中国CHB患者治疗如何选择应引起广泛的关注。

　　核苷经治患者比例高

　　作为中国最早上市的核苷类（NA）抗病毒药物，在第二种NA上市之前，拉米夫定（LAM，贺普丁）在中国已有6年的应用经验，数百万患者接受了LAM 治疗。故中国很大一部分患者是LAM经治患者。该类患者下一步如何治疗？2011年《肝脏病学》发表的一项韩国研究显示，LAM经治患者无论是否耐药，换用恩替卡韦（ETV）耐药风险都很高。该研究纳入174例患者，分为初治、LAM经治无耐药和LAM 耐药患者，均给予ETV治疗。192周后各组的 ETV耐药率分别为0%、18%和47%（图1）。在刚刚结束的APASL 2012年会上，来自美国密歇根大学著名肝脏病学家Lok教授再次强调，LAM耐药患者转换应用ETV可能导致ETV高耐药发生。因此，对LAM经治患者，换用ETV治疗应谨慎，换药效果究竟如何，有待更多循证证据以明确。

　　患者经济承受力差

　　大多数亚太国家收入较低，医疗保健系统不完善，教育程度较低。中国是欠发达国家，人均可支配收入有限。据统计，2009年全国城镇居民每月人均可支配收入不足2000元。对全国110个城市741家医院的684名肝病及感染科临床医师及其诊治患者的临床调查显示，我国65.5% 患者每月能承担抗病毒药物的费用为500~1000元。LAM的年治疗费用不足6000元，在该承受范围内，而其他核苷类药物的年治疗费用均显著高于LAM（图2）。

　　使用经济负担过重的药物常降低CHB患者治疗依从性。2009年发表于《肝脏》的一项调查显示，在正接受抗病毒治疗的CHB患者中，63.2%的患者曾自行中断治疗，其中因药费太贵停药者占19.7%。故从长期治疗的角度，宜选择经济负担小、疗效好的药物治疗CHB。

　　基于中国特殊国情和患者特征，中国2010版《慢性乙型肝炎防治指南》及2011年《核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议》均推荐对CHB 患者选择优化治疗策略，即根据24周时患者的早期病毒学应答给予优化治疗。目前中国学者正在对此进行深入研究，以期为在中国患者中进行优化治疗提供更有力的循证医学证据。

　　优化治疗是实现长期目标的有效策略

　　CHB优化治疗策是指根据患者个体情况[包括基线病毒载量，基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、依从性、既往治疗史、经济情况等]，选择最合适的治疗方案。同时，根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以达到更佳的长期治疗疗效。

　　优化治疗的内涵是让患者获得最大的治疗效益，包括优选患者，优选药物和优选疗效。所谓优选患者，指辨别可获得最大治疗利益的患者人群；优选药物指更精确地衡量疗效和风险效益比，包括长期治疗的疗效、费用和长期治疗的不良反应；优化疗效指通过治疗中监测，选择最佳的干预节点优化治疗方案；通过停药后复发危险因素的预测，调整治疗方案，提高持久应答率。

　　通过优化治疗，可使得更多CHB患者获益。通过基线和治疗中的优化，24周获HBV DNA阴转的患者中绝大部分可达到治疗目标；24周应答不佳的患者通过加用没有交叉的药物联合治疗可有效提高疗效；基线高病毒载量及肝硬化患者可通过初始联合提高长期疗效，降低耐药。总之，优化治疗方案贯穿中国CHB 患者抗病毒治疗的全程（图3）。

　　优化方案及其循证数据

　　优化方案的优势

　　选择抗HBV方案选择应综合考虑疗效、安全、价格3个要素。在我国，经济学因素已成为影响患者抗病毒治疗的重要因素。一项调查显示，我国有21.4% 的CHB患者因费用问题而自行停药。选择LAM优化治疗可降低治疗成本，提高患者依从性。同时，LAM优化治疗良好的耐受性被欧美和亚太多项临床研究所证实。

　　不同患者优化治疗的循证证据

　　初治患者 香港研究证实，对LAM初治HBeAg阳性患者，通过基线结合24周应答可优化长期疗效。研究纳入74例接受LAM治疗的HBeAg阳性患者，持续治疗5年，结果显示，在17例基线HBV DNA<109 copies/ml且ALT≥2×正常上限（ULN）的患者中，有10例24周时HBV DNA<103 copies/ml。另有研究发现，对LAM初治HBeAg阴性患者，优化治疗同样可改善疗效。该组患者2年后 ALT 复常率达76%，HBV DNA阴性比例为60%，94%的患者未出现耐药。在APASL 2011年会上报告的一项中国研究也显示，LAM优化治疗方案能有效提高病毒学应答率。24周时按照HBV DNA水平，对HBV DNA阴性者继续LAM单药治疗，对阳性者加用阿德福韦酯（ADV）联合治疗，结果显示，48周时82.9%的患者HBV DNA<1000 copies/ml。近期发表的一项国际多中心研究则显示，LAM加 ADV 联合方案与ETV加TDF联合治疗相比，疗效无显著差别。

　　经治患者 发表于2011年《病毒学杂志》（J Virol）的研究显示，LAM加ADV联合治疗可提高复发再治的病毒学应答率和HBeAg消失/转换率，12个月时HBV DNA<1000 copies/ml的患者比例为80%，LAM单药组仅为40%，2组的HBeAg消失率分别为36 %对4%，HBeAg血清学转换率分别为28%对0。联合治疗组1年无病毒学突破和耐药发生，LAM单药组有5例（18%）患者发生病毒学突破。

　　代偿期肝硬化 一项LAM加ADV 治疗代偿期肝硬化患者的中国研究显示，LAM治疗代偿期肝硬化患者，96周HBVDNA检测不到率达71%，ALT复常率达63%，21%的患者e抗原消失。联合治疗96周后患者白蛋白显著增高。

　　总结

　　中国是乙肝大国，与其他国家不同，中国的经治CHB患者比例高，乙肝肝硬化患者比例也较高，且因经济原因患者的长期治疗依从性差。这些特点决定了中国应选择符合国情的优化治疗，这一策略也受到2010版中国《慢性乙肝治疗指南》的明确推荐。优化治疗方案贯穿中国CHB患者抗病毒治疗的始终。选择理想的联合治疗方案以进一步提高抗HBV疗效已经成为乙肝领域的研究热点。现有循证医学证据显示，以LAM为基础的优化治疗方案耐受性佳疗效好，耐药发生率低，是适合中国患者抗HBV治疗的良好选择。

王宇明教授简介：

　王宇明，1951年11月出生，江苏海安人，1982年9月入伍，中共党员。现任第三军医大学西南医院感染病专科医院院长，教授、主任医师、博士生导师，专业技术三级。获奖情况 ：王宇明教授从事医疗、教学、科研工作30余年，积累了丰富的临床经验，救治了大量危重疑难病人。曾先后获国家专利6项，国家科技进步二等奖1项，重庆市科技进步一等奖1项，重庆市科技进步二等奖1项，军队科技进步二等奖7项，军队科技进步三等奖3项，军队医疗成果二等奖、三等奖各1项。荣立个人二等功1次、三等功2次。先后培养了硕士生和博士生60余名、博士后2名；先后承担863重点课题1项，国家自然科学基金课题9项（包括重点项目1项）负责人。主编专著9部，参编专著19部，以第一作者在国内外期刊上发表论文百余篇。被评为总后优秀党员、国务院教育委员会全国百名优秀博士生导师、总后优秀基层主官、总后优秀教师、“八五”科技工先进个人、院优秀党支部书记等荣誉，获军队院校育才金奖、校教学名师、重庆医学会优秀医学学术论文一等奖，荣立个人二等功1次、三等功2次。享受国家政府特殊津贴。 现担任中华医学会感染病分会、生物技术临床应用委员会及中国中西医结合学会传染病分会副主任委员，同时任中国医师协会感染病分会副会长、中华感染病学会肝衰竭及人工肝学组副组长、全军感染病专委会副主任委员，重庆市感染病专委会主任委员，为十余家国内外著名杂志编委、常委编委或副主编。