WCLC 2023：十大肺癌新药数据呈现，包括EGFR，MET，ROS1，KRAS，HER2五大靶点

近期，2023年度的世界肺癌大会已经落下了帷幕。在这场盛会上，来自世界各国的肿瘤专家、医学泰斗，带来了肺癌领域最前沿的研究报告。

一、EGFR靶点

在中国患者群体中，EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变型、也是疗效相对比较好的基因型之一。

不过即使是这类基因型的非小细胞肺癌，也仍然有一些靶向治疗的“盲区”，例如部分难治突变（ex20ins等）、耐药突变（C797S）等。针对这些难治的亚型，今年的世界肺癌大会上有多项研究公布了新的数据。

1、伏美替尼：EGFR ex20ins这个难治突变缓解率接近80%

根据本届世界肺癌大会上分享的Ⅰb期FAVOUR试验（NCT04858958）的数据，使用伏美替尼治疗携带EGFR外显子20插入（ex20ins）突变的非小细胞肺癌患者，部分队列当中的整体缓解率最高可以达到78.6%。

根据报告，在初治患者当中，接受伏美替尼240 mg QD治疗的患者整体缓解率高达78.6%，初步的中位缓解持续时间达到15.2个月；此外用于已经接受过前线治疗的经治患者，伏美替尼在240 mg和160 mg剂量组中的整体缓解率也分别达到了46.2%和38.5%。

在以往的研究当中，为了“攻克”EGFR ex20ins这个难治突变，奥希替尼尝试过包括剂量翻倍等多种方案，疗效也只是平平（高剂量奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变患者，整体缓解率约24%~28%），不良事件发生率却明显提升（腹泻最常见，发生率＞70%），患者耐受性不佳。此次公布的数据也意味着，在这个适应症上，伏美替尼完全有望超越奥希替尼！

2、拉泽替尼：罕见突变缓解率超过40%

拉泽替尼是一款第三代EGFR抑制剂，在本届世界肺癌大会上公布了一项针对罕见突变患者的临床试验最新数据。试验纳入的患者均为具有罕见EGFR突变（G719X，S768I，L861Q，G719X+S768I，G719X+L861Q，L861Q+S768I，L747S，S720A，E709A，ex18del等）而无常见EGFR突变（ex19del，L858R，T790M，ex20ins）的非小细胞肺癌患者。

根据报告，患者整体缓解率为44.1%，疾病控制率为85.3%；中位无进展生存期为7.69个月。根据突变亚型，缓解率如下：

3、HER3-DXd：奥希替尼耐药缓解率近30%

在本届世界肺癌大会上，HER3靶点的抗体-药物偶联物（ADC）Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），更新了其在EGFR突变非小细胞肺癌患者当中的疗效。其中有209例患者是已经对第三代EGFR抑制剂及铂类化疗耐药的患者，整体缓解率接近30%！

根据报告，在Ⅱ期HERTHENA-Lung01试验当中纳入的患者共有225例，均已经接受过EGFR抑制剂治疗以及铂类化疗，接受HER3-DXd治疗的整体缓解率为29.8%，疾病控制率达到了73.8%，中位缓解持续时间为6.4个月，中位无进展生存期5.5个月。

而在这些患者当中，209例患者已经接受过了第三代EGFR抑制剂治疗及铂类化疗。在这部分患者当中，HER3-DXd的整体缓解率仍然达到了29.2%，疾病控制率达到72.7%！患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。

二、MET靶点

作为一种原癌基因，MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%，常见的类型包括MET外显子14跳跃突变、MET扩增等等。

1、赛沃替尼：初治缓解率接近60%

此次世界肺癌大会上公布的Ⅲb期临床试验，评估了赛沃替尼一线治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者的疗效。其中队列2共纳入了87例患者，其中84例患者完成了最少1次的疗效评估。

根据报告，接受赛沃替尼治疗的患者，整体缓解率达到了59.5%，疾病控制率更是高达95.2%；患者的中位无进展生存期超过了1年，达到了12.6个月。

这项试验显示，对于初治的MET突变患者，靶向治疗同也可以取得比较理想的疗效，希望获得更好疗效、更少副作用的患者，从确认为MET异常之后就可以开始考虑开始寻求临床试验或新药治疗。

2、JNJ-6372：初治缓解率接近60%

根据本届世界肺癌大会上公布的Ⅰ期CHRYSALIS试验结果，使用埃万妥单抗（JNJ-6372）治疗原发性MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者，具有较好的疗效。

根据报告，受试患者共97例，均为原发性的MET突变患者。这些患者接受埃万妥单抗治疗的整体缓解率为33%；其中初治患者的整体缓解率为56%；未接受过MET抑制剂治疗（可接受过化疗）的患者整体缓解率为46%，已经在既往治疗中使用过MET抑制剂的患者整体缓解率为19%。

患者的中位缓解持续时间为11.2个月；患者的整体临床获益率为69%，初治患者临床获益率达到了88%。

三、ROS1靶点

ROS1在非小细胞肺癌当中的检出率约2%，又被称作“钻石突变”。今年的世界肺癌大会上，针对这一靶点的研究不算多，但成果非常重磅！

1、瑞波替尼：耐药患者缓解率59%

根据本届世界肺癌大会上更新的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1 试验（NCT03093116）数据，不论是用于初治的还是耐药的ROS1阳性非小细胞肺癌，瑞波替尼都有持久的疗效，且对于脑转移的疗效非常出色！

根据报告，在未接受过治疗（初治）的ROS1阳性非小细胞肺癌患者（71例）当中，瑞波替尼治疗的整体缓解率达到了79%！此外，患者的中位缓解持续时间为34.1个月，中位无进展生存期35.7个月。患者在12个月及18个月的无进展生存率分别为77%和70%，在12个月及18个月的生存率分别为91%和88%。

对于已经接受过1种靶向药物治疗、但未使用过化疗药物的患者，瑞波替尼治疗的整体缓解率为38%；中位缓解持续时间为14.8个月，中位无进展生存期为9.0个月，中位总生存期为25.1个月。患者在12个月的无进展生存率与生存率分别为41%和69%。

除此以外，对于存在G2032R耐药突变（第一代ROS1抑制剂耐药后最常见的耐药突变类型之一）的患者，瑞波替尼治疗的整体缓解率为59%；中位缓解持续时间为7.6个月，中位无进展生存期为9.2个月。

对于存在脑转移的患者，瑞波替尼同样有很好的疗效。在初治患者当中，瑞波替尼治疗的颅内病灶缓解率为89%；对于经治患者，瑞波替尼的颅内病灶缓解率为38%。研究者认为，除了治疗，瑞波替尼方案还能够推迟未发生脑转移的患者出现脑转移的时间，或者预防脑转移的发生。

2、恩曲替尼 vs 克唑替尼：无进展生存期翻倍！

近几年，恩曲替尼这款同为第一代ROS1抑制剂的新靶向药获批，ROS1阳性非小细胞肺癌的疗效竟然又一次迎来了大幅提升！在今年的世界肺癌大会上，一项针对亚洲患者群体的研究将这种疗效提升“量化”，让我们直观地感受了恩曲替尼疗效的持久。

根据报告，接受恩曲替尼治疗的患者，中位无进展生存期达到了39.4个月；这意味着，这些患者的病灶持续缩小、或者经过治疗不再增大的时间，超过了3年！而克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为15.9个月。

除此以外，研究中还分析了两组患者接受治疗的总生存期，不过恩曲替尼治疗患者当中仍有超过50%保持生存，暂时无法得出中位总生存期；而克唑替尼治疗患者的中位总生存期为44.2个月。

四、KRAS靶点

提到非小细胞肺癌的难治突变，KRAS绝对能占据一席。这类驱动基因突变在非小细胞肺癌当中的检出率可以达到20%~40%，携带者对多类靶向治疗药物耐药，生存期非常不理想。

但随着越来越多KRAS抑制剂投入临床应用，这种原本被视为“不可成药”的难治突变患者，也有了长期生存的希望。

1、阿达格拉西布：多线耐药仍可长期生存

在今年的世界肺癌大会上，阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）公布了最新的长期随访数据，随访时间已经超过了2年。

根据报告，中位随访26.9个月时，接受阿达格拉西布治疗的患者整体缓解率为43.0%，中位缓解持续时间为12.4个月；中位无进展生存期为6.9个月；患者1年无进展生存率为35.0%；中位总生存期为14.1个月，患者1年及2年生存率分别为52.8%和31.3%。

除此以外，脑转移患者也能获得很好的治疗：基线脑转移患者的中位总生存期达到了18.7个月。

2、JDQ443：靶向耐药后缓解率超过30%

在本届世界肺癌大会上，一款新药让患者们看到了KRAS抑制剂序贯治疗的希望。

JDQ443是一款KRAS G12C抑制剂，与其搭档的TNO155则是一款SHP2抑制剂。根据报告，在12例曾经接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者当中，JDQ443+TNO155治疗的整体缓解率为33.3%，疾病控制率为66.7%。

五、HER2靶点

在以往的十几年里，HER2阳性非小细胞肺癌的研究一度发展缓慢。但从几款抗体-药物偶联物（ADC）问世之后，这部分癌症患者的疗效终于有了突破性的提升。在本届世界肺癌大会上，多项临床试验最新数据公布。

1、德曲妥珠单抗DS-8201：缓解率超过50%

DESTINY-Lung02试验分析了两种不同剂量方案的德曲妥珠单抗（DS-8201，Enhertu）用于治疗经治的HER2突变转移性非小细胞肺癌的疗效。

根据报告，5.4 mg/kg剂量德曲妥珠单抗治疗患者的整体缓解率为49.0%，中位缓解持续时间为16.8个月，中位无进展生存期为9.9个月，中位治疗持续时间为7.7个月；

6.4 mg/kg剂量德曲妥珠单抗治疗患者的整体缓解率为56.0%，中位缓解持续时间无法评估，中位无进展生存期为15.4个月，中位治疗持续时间为8.3个月。

2、波奇替尼：多类耐药患者有效

Ⅱ期ZENITH20试验分析了波奇替尼（Poziotinib）用于治疗既往接受过至少2种系统治疗的HER2 ex20ins突变患者的疗效。其中所有患者都使用过含铂化疗，78%的患者使用过免疫治疗，36%的患者使用过HER2抗体或ADC，17%的患者使用过TKIs。

根据报告，接受治疗的患者整体缓解率为30%，中位缓解持续时间为5.5个月，中位无进展生存期为5.6个月。

其中，既往接受过铂类+任何系统治疗的患者，整体缓解率为31.3%；既往接受过铂类+多西他赛治疗的患者，整体缓解率为30.8%；既往接受过铂类+HER2抗体治疗的患者，整体缓解率为24.0%；既往接受过铂类+TKI治疗的患者，整体缓解率为54.5%。

小结

近几年，我国每年新增肺癌患者数量一路走高，2020年已经达到了81.5万以上，其中确诊时已达晚期的患者占比接近70%。随着医疗水平的提升，在过去的10年里，中国癌症患者的5年生存率提升了大约10%，肺癌患者生存期也有一定的改善。这其中靶向治疗新药与临床试验的普及，毫无疑问做出了巨大的贡献，让众多晚期患者实现了“荷瘤长期生存”。

在这篇总结当中提到的5个靶点：EGFR、KRAS、MET、ROS1和HER2，覆盖了大约80%的非小细胞肺癌患者。