Nature Cancer：免疫疗法+mRNA技术，治疗三阴性乳腺癌并防止复发

乳腺癌，是女性中最常见的癌症，而在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成为全球第一大癌症，WHO国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，死亡68万例。在我国，乳腺癌的发病率也在逐年提升，据WHO预测，2020年中国新增乳腺癌病例高达41万。

乳腺癌大多预后良好，但是大约15%的乳腺癌为三阴性乳腺癌（TNBC），这类乳腺癌由于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）缺乏而得名，三阴性乳腺癌是最具侵袭性乳腺癌，更容易扩散转移，易复发，而且由于缺少治疗靶点，治疗药物有限，一直是乳腺癌治疗的难点，也被称为“最凶乳腺癌”。

近日，西班牙德尔玛医学研究院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 发表了题为：LCOR mediates interferon-independent tumor immunogenicity and responsiveness to immune-checkpoint blockade in triple-negative breast cancer 的研究论文。

该研究发现，三阴性乳腺肿瘤中的癌症干细胞低表达配体依赖性辅助抑制因子（LCOR），这导致了其对免疫治疗的逃逸。在此基础上，研究团队将 LCOR mRNA 与 PD-L1 抑制剂联合使用，在小鼠模型中完全清除了三阴性乳腺癌细胞，且能够阻止癌症的复发，实现了彻底治愈。

三阴性乳腺癌虽然仅占全部乳腺的15%，但却是进展最快的乳腺癌亚型，而且对年轻患者影响很大。

癌症干细胞（Cancer Stem Cells）是肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞，对癌细胞的存活、增殖、转移及复发有着重要作用。

在使用免疫检查点抑制剂等免疫治疗时，癌症干细胞能够逃避免疫治疗，从而导致对免疫疗法的逃逸和耐药性。这背后的机制是什么呢？

在这项研究中，研究团队发现，三阴性乳腺癌中的癌症干细胞低表达配体依赖性辅助抑制因子（LCOR），导致免疫系统对其“不可见”，也导致临床治疗中，免疫治疗对三阴性乳腺癌效果较差。

研究团队进一步发现，在小鼠模型中激活LCOR基因的表达，能够逆转癌症干细胞的免疫逃逸，让其重新对免疫疗法敏感。

研究团队在三阴性乳腺癌患者的临床样本中进行了验证，发现对免疫检查点抑制剂有应答的患者的LCOR基因表达水平更高。

受到新冠mRNA疫苗的启发，研究团队想通过类似的方式将LCOR基因的mRNA递送到肿瘤细胞中，从而让免疫系统重新识别。

研究团队使用细胞外囊泡递送的LCOR mRNA与PD-L1抑制剂联合使用，治疗三阴性乳腺癌小鼠模型，结果显示，50只被治疗的小鼠中，有49只小鼠的癌症得到了完全缓解，唯一一个没有反应的是因为LCOR的异位表达丢失。在停药后2个月，所有49只完全缓解的小鼠均没有复发肿瘤。

研究团队进一步对其中15只小鼠进行了长达1年的随访，没有1只小鼠出现肿瘤复发，而实验室小鼠的寿命只有1-3年，这说明这种联合疗法能够根除并彻底治愈了这些小鼠体内的肿瘤。

总的来说，该研究发现并证明了 LCOR 基因在调控肿瘤免疫原性和癌细胞对肿瘤免疫疗法反应的重要作用。在三阴性乳腺癌中，癌症干细胞中 LCOR 的表达水平与免疫检查点抑制剂的临床治疗效果有关。该研究进一步表明，通过细胞外囊泡（EV）递送 LCOR mRNA 联合 PD-L1 抑制剂，能够在临床前模型中克服三阴性乳腺癌的耐药性并根除癌细胞、防止癌症复发。这些研究数据支持了 LCOR 基因作为增强三阴性乳腺癌的免疫检查点阻断疗法的有希望的靶点。

据悉，研究团队已经申请了 LCOR mRNA 与免疫疗法联合使用的技术专利，并将创建公司来转化这项技术专利，推动其在临床中的应用。

原始出处：

Pérez-Nú？ez， I.， Rozalén， C.， Palomeque， J.á. et al. LCOR mediates interferon-independent tumor immunogenicity and responsiveness to immune-checkpoint blockade in triple-negative breast cancer. Nat Cancer 3， 355–370 (2022). https：//doi.org/10.1038/s43018-022-00339-4.