心脏再同步化治疗无应答的新认识

    心脏再同步化治疗（CRT）在终末期心力衰竭（简称心衰）治疗中的地位日益重要。随着新近的欧洲指南1中纽约心脏协会（NYHA）心功能分级I或II作为该治疗的指证，左室大小不再作为严格的植入标准以后，CRT植入的适应证不断扩大。但有20％-30％的患者在安装了CRT之后，效果不明显，称为CRT无应答，如何更好地定义CRT应答的标准，更注重患者的症状改善和生存率的获益，采用更为简单的方法预测和评价应答，成为目前研究的热点之一。

1、关于CRT 无应答的难题

    定义和评价CRT无应答有很多问题，单用有无应答来定义CRT的治疗效果和评价心衰其他药物及非药物治疗一样，显得过于简单，不可能所有的患者对CRT有反应，也不可能所有的患者反应一样，生物学及基因上的多样性使CRT治疗无法100％应答，所以应有不同的尺度来评价评价不同病因（如扩张性心肌病、缺血性心肌病等）和不同未知因素的患者的CRT疗效。CRT应答的范围可从恶化，无进展，小进展，中等进展，到很大的进展。这种分级高度依赖评价的指标和定义应答有效的阈值。

    对于影响治疗效果的准确定义的第一障碍是我们无法预测心衰和血流动力学的波动过程。疾病进展不仅在不同患者间是不同的，而且在同一病人的临床观察中也是不同的，反复短时间发作之后有时是相对较长的临床血液动力学功能和症状稳定期。Mullens等研究表明，即使可能存在持久性呼吸困难，或没有取得心室明显的逆转重塑，取得血流动力学的稳定也可能是CRT治疗的一个理想目标。另外，一些患者在不同阶段的需求不同，较重的心衰患者主要希望症状缓解，在这个阶段，许多病人甚至希望更好的生活品质而不仅是维持生命。但是，当CRT病人感觉症状改善后，他们开始需要更多的社会活动，进一步提高生活质量。因此，预期收益不断提高，使定义无应答更加具有挑战性。

2 判断CRT有无应答的标准

    心力衰竭在某些情况下和部分类型的癌症一样预期生存时间较短。因此，生存率改善是治疗效果改善的主要目标之一。无论MADIT- CRT、REVERSE 、COMPANION和CARE-HF等研究都表现出降低死亡率。可另一方面，在症状轻微的心衰患者植入CRT-D与植入ICD治疗和最佳药物治疗的患者差异不明显。如果将死亡率作为判断CRT的应答的标准，患者心功能I或II类的CRT无应答比例将接近100％，这显然不合适。

    从病人症状角度看，呼吸困难症状限制患者的活动，是临床就诊的主要原因。因此，若能有效减少或消除在休息或运动时呼吸困难，也应认为CRT治疗有效。但是，REVERSE试验表明，CRT主要在心功能Ⅲ级和以上的患者改善呼吸困难症状明显，而对恰当药物治疗的心功能I、II级患者症状改善不明显。如果以这种症状改善为标准，则约20-30％功能III或IV级患者无反应，而心功能I或II级心衰病人无应答比例明显增高。

    其他的标准有还包括心室重塑逆转，或住院率降低等。许多研究将逆转心室重构认为是最重要的替代死亡率的终点，并被确定为CRT获益的关键因素之一。这种逆转重塑在不同的前瞻性研究均有报道，而且在随访中随着左心室容积减少的同时，相关事件发生率也随之降低。Yu等发现左心室（LV）收缩末期容积减少（ESV）至少为10％是CRT治疗的一个很好的结果。显着重塑逆转患者3年随访存活率接近90％，而其余患者的存活率约50％。Ypenburg等发现类似的结论，住院率和死亡率均与LVESV变化幅度相关。患者表现出LVESV进一步增大时表现为较高事件发生率（3年随访约70％），相比之下LVESV显著降低则相关事件发生率也明显减少（约6％）。利用逆转重塑作为CRT应答的指标进行评价，可以独立于NYHA分级之外，为一些心衰患者的早期干预提供证据。

    随着早期干预倾向的出现，大多数研究和调查的倾向于使用逆转重构作为一个重要参数。但是，测量逆转重构也有一系列的问题。应用二维超声心动图评估LV容量和LVEF有较强的操作者个体差异。PROSPECT研究也证实了这一点。虽然三维超声心动图评价左室容积可能减少操作员间的误差，单这一评估方法还不能成为绝大多数超声心动图实验室的常规方法。此外，许多超声心动图参数的评价选择上缺少一致性，不同的研究采取不同的参数标准使得应答与否的变化率相差可达30％到70％以上。想要找到理想准确的参数仍然面临很多挑战。

3 CRT应答的预测方法

    在既往的研究中，心力衰竭的病因常常成为CRT应答的主要预测因素之一。比如缺血与非缺血所致的心衰应答比例有所不同。另外，目前对心衰患者基因、蛋白表达代谢等影响的了解，大大拓展了对心衰机制的理解，甚至这些因素能调节或影响到CRT的反应。当然，现在对细胞、生物或内分泌等因素对CRT应答影响的了解仍然有限，但可能在不久的将来会发挥重要作用。目前的主要预测应答的方法仍然集中于QRS波时限以及一些影像学的方法。

    自从PATH-CHF I和PATH-CHF II研究发表以来，QRS时限一直作为预测有无应答的关键因素之一。尤其在PATH-CHF II研究中，病人QRS时限120至150毫秒ms，植入CRT在改善生活、运动能力和最大摄氧量质量效果均差。COMPANION，RethinQ， MADIT-CRT， REVERSE以及RAFT研究一致显示所有的CRT 植入患者随QRS时限下降，LVESV减少、住院频率和死亡率降低的程度逐渐下降。总体研究显示，在QRS时限120-140毫秒，其各种原因的事件或住院率的OR值接近1，LVEF和LVESV几乎没有任何改变。心电图典型的LBBB时预测CRT应答的程度最强。而且与一些超声心动图评价指标相比， LBBB的心电图比任何超声心动图参数，甚至是2个最佳超声心动图参数组合，能更好地预测CRT的应答。而对于CRT改善RBBB心衰患者的血流动力学效果不佳。最近研究右束支阻滞的MADIT – CRT和RAFT研究表明，较对照组（只安装ICD），右束支阻滞的CRT患者仅有轻微的住院率下降，而死亡的风险或重大心律失常事件风险较高。而部分研究显示，对于弥漫性室内传导障碍的心衰患者，CRT治疗较ICD表现为住院风险的增加，和近2倍的死亡风险。因此，虽然目前指南仅仅以QRS时限作为主要的选择标准，但也明确提出LBBB能够更好的预测应答的可能性。而且，目前指南上已经把左室舒张末期淡出植入的必要条件，植入CRT执政指证更多地依赖于射血分数和QRS波时限。这些也从侧面证明了QRS波时限的重要性。

    超声心动图的评价可能是另一个预测应答的关键指标，但是许多超声评价指标和意义仍然存在局限性。因为并非所有的机械不同步均与CRT应答相关，简单地使用时间延迟，可能产生缺陷的信息，例如部分缺血和梗死区也表现出收缩延迟。另外，Gorcsan等评估机械不同步几个指标和CRT后长期生存的关系后，发现女性患者与非缺血患者，有更强的机械不同步趋势，独立于所选择的超声心动图参数具有预测意义。这一观察进一步证实了机械不同步的价值不能完全代替其他一些非常重要的临床指标。该研究进一步发现，斑点追踪无法预测QRS波间期超过150毫秒患者的应答，但能够较好地预测 QRS波间期在120至150毫秒患者的心脏事件。这一结果表明，时域分析的机械不同步可能会成为重要的辅助诊断工具，而不是作为单一的主要工具来预测CRT应答。

    疤痕组织量是新近发展起来的一个预测CRT应答的指标。通过对比增强磁共振成像（MRI）测量分析疤痕组织的位置和大小，对预测CRT应答是有意义。理论上讲，疤痕的位置，对起搏电极位置的影响可能极其重要。但是，目前大多数MRI研究进行的前瞻性随机对照试验仍然不足，大多为单一中心研究，故仍需要进一步的研究来证实。

    另外，对于CRT植入后进行能否应答的评价目前也有较多的研究，主要集中于CRT植入后QRS时限变化，以及电极植入部位对于应答的影响等。其中，起搏导线的放置位置与同步的作用仍然存有争议。Helm等发现，在非缺血犬心脏的LV电极不位置对于改善同步不是很重要。与此相反，Rademakers等认为LV电极位置非常重要。为了达到良好的CRT反应，PATH-CHF I 和PATH-CHF II的研究表明在后外侧壁起搏可以达到CRT最大应答比例。与此对应的是，长期随访的COMPANION和MADIT- CRT的数据没有表现出在不同心脏起搏位点对CRT反应有意义的差异。

    综上，关于心衰患者CRT治疗的无应答目前仍然存在较多的争议和不确定性，这不仅仅体现在其预测的方法上，对于无应答的定义、标准以及评价指标等各方面仍需要进一步的研究来证实，相信随着时间的推移，CRT无应答的评价与预测将不断完善，并更好的指导临床工作。