JAMA：患者应用临床全外显组测序的分子发现

临床全外显组测序正在被广泛的应用于诊断性评价可疑的遗传病患者。

目标：进行临床全外显组测序并完成三个方面的报告：（1）不同表型组的分子诊断率；（2）导致疾病的遗传学变异谱和（3）医学上可操作的偶然发现的普遍性，比如FBN1突变导致的马凡氏综合征（Marfan syndrome）。

试验设计：2000名患者参加了自2012年6月开始到2014年8月结束的临床全外显组测序分析试验。该实验是病人根据医生的安排在美国的一个临床遗传实验室进行的。实验结果通过了美国医学遗传学和基因组学委员会的认证。小儿科患者占到了大多数（共有1756名 [88%]; 平均6岁; 888名女性 [44%], 1101名 男性 [55%]和11名 胎儿 [1% 性别未知]），这同时也证明了临床疾患的多样性，其中又以神经系统功能障碍，比如发育迟缓等疾病为常见。

主要预期：全外显组测序的整体诊断率以及各表型类别的诊断率，遗传模式(mode of inheritance），遗传事件（genetic events）谱系以及报告偶发事件。
结果：504（25.2%）名已报告患者的分子诊断结果中，58%的诊断突变为首次发现。各表型分组的分子诊断率为：神经病学组143/526 (27.2%; 95%CI, 23.5%-31.2%)；神经病学加其他器官系统组282/1147 (24.6%; 95%CI, 22.1%-27.2%)；特定神经病学组30/83 (36.1%; 95%CI, 26.1%-47.5%)以及非神经病学组49/244 (20.1%; 95%CI, 15.6%-25.8%)。在527名孟德尔遗传病患者中，常染色体显性遗传病有280人(53.1%)，常染色体隐性遗传病有181人 (34.3%， 包括5名单亲源二体)，X染色体连锁65 人(12.3%)和1（0.2%）个与线粒体有关的疾病。在504名患者中，23（4.6%）人有由于2个单基因缺陷导致的混合表型出现。大约30%的疾病基因突变事件自2011年以来已有报道。本次试验中，92 （4.6%）位病人中总计有95个医学上可操作的偶然发现与表型无关，但与管理直接相关，其中的59名患者有基因重组突变。

结论：全外显组测为25%的为寻求评估可疑遗传背景的患者，包括检测罕见遗传事件和新突变等提供了可能的分子诊断手段。对一些特定患者，全外显组测可以提供比传统分子诊断更具优势的手段。

原文出处: 

Yang Y, Muzny DM, Xia F, Niu Z, Person R, Ding Y et al.,   Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing.  JAMA. 2014 Nov 12;312(18):1870-9. doi: 10.1001/jama.2014.14601.