CSMO 2014 ：程刚教授谈2013年晚期非小细胞肺癌研究进展

肺癌是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一。全世界每年新发肺癌病例数为180多万，占所有恶性肿瘤的13%，因肺癌导致的死亡患者每年近160万，占所有恶性肿瘤死亡的19.4%1。我国肺癌的发病率和死亡率一直占所有肿瘤的第一位，据2014年发布的有关2010年我国肿瘤发病率和死亡率的统计数据显示，肺癌发病率为46.08/10万，占所有恶性肿瘤的19.59%;死亡率为37/10万，占所有恶性肿瘤死亡的24.87%2。根据生物学特性，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，前者占肺癌发病的15-25%;后者占肺癌发病的80-85%，而近2/3的NSCLC患者就诊时已经为晚期，因此有关晚期NSCLC的治疗一直是研究的热点，现将2013年晚期NSCLC治疗的主要进展作一概括介绍，以供同道参考。

1 靶向治疗

随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志物筛选特定的疾病人群，应用相应的靶向药物来抑制肿瘤生长已成长为治疗肺癌的新思路。美国肺癌突变协作组(LCMC)自2009年立项，主要分析肺腺癌的分子变异谱特征，有全美14个中心参与，这些中心具备检测10个驱动基因变异的条件，依据患者基因变异状态进行靶向治疗并将其分配至临床药物试验中3。在2011年美国临床肿瘤年会上，Kris首次报道了驱动基因检测的情况：共1007例患者提供了肿瘤组织样本，其中733例样本获得10个基因的检测结果。超过60%患者发现存在驱动基因，且97%的驱动基因互相排斥，具有排他性3。2013年在世界肺癌大会WCLC上，研究者报道了该研究的分组生存情况，对于发现驱动基因并进行相应靶向治疗的279例患者给于靶向治疗的中位生存期(OS)为3.5年;而313例发现驱动基因未接受靶向治疗患者的中位OS仅为2.4年;361例未发现驱动基因的患者中位OS为2.1年，组间有显著差异(P=0.0001) 4。从该研究的结果来看有三点是重要的：一是超过60%的NSCLC发现有驱动基因的存在，二是这些驱动基因基本是互排的，更为重要的是发现驱动基因并接受靶向治疗患者的生存明显优于未接受靶向治疗者。

有关EGFR基因突变中，有10%属于不常见突变(外显子19，21敏感突变外的突变)。中国台湾Yang在2013年WCLC报告了在II期研究LUX-Lung 2、III期研究LUX-Lung 3和LUX-Lung 6这3项前瞻性研究中阿法替尼治疗EGFR基因不常见突变NSCLC患者的疗效5。3项研究中共100例EGFR基因不常见突变患者，75例含EGFR基因不常突变患者接受了阿法替尼的治疗，对其疗效分析显示，阿法替尼对G719X、L861Q等其他不常见突变的疗效接近敏感突变，有效率可达71.1%，中位无进展生存期(PFS)和中位OS分别为10.7月和18.6月;而对原发T790M突变和外显子20插入突变的有效率低，分别只有14.3%和8.7%，中位PFS分别为2.9月和2.7月。

随着EGFR-TKI药物在EGFR突变患者的应用，越来越多的获得性耐药患者成为新的挑战和研究热点。去年WCLC报道了CO-1686，一种不可逆高度选择性EGFR突变(活化与T790M)TKI的首次人体评估6。入组56例EGFR突变患者中，70%为T790M突变，45%接受了至少2次EGFR-TKI药物治疗。研究结果显示，口服CO-1686(900 mg, BID)治疗可评估的T790M耐药突变患者，缓解率可达67%。同样，AZD9291也在I期临床研究中显示出对TKI耐药患者较好的疗效7，在12例EGFR-TKI获得性耐药且存在T790M突变患者中，7例获得客观缓解。

ROS1基因重排是晚期NSCLC新的分子靶点8，其临床特点为：年轻，不吸烟或轻度吸烟者，通过大样本荧光原位杂交(FISH)筛查显示NSCLC ROS1重排比例1.7%。在已完成的I期临床研究显示9，36例ROS1重排，接受克唑替尼治疗可评价疗效者，有效率可达61%，6个月的PFS率为76%。因此克唑替尼被认为是除了对ALK阳性的NSCLC有效外，还对ROS1基因重排这一新的肺癌分子亚型的患者有效。

同样，对ALK阳性，克唑替尼耐药的新药研究也有报道，包括Alectinib和LDK378等在内的研究数据。Alectinib是一种选择性的第二代ALK抑制剂，既往研究显示在未经Crizotinib治疗的ALK阳性患者中，有效率高达93.5%。2013年WCLC报道了一项I/II期研究的数据10，该研究入组了47例患者，其中87% 的患者既往接受Crizotinib治疗，21例患者伴有脑转移，整体有效率达54.5%。而在去年ASCO上，来自麻省总医院的Shaw报告了LDK378的疗效11。LDK378是选择性ALK抑制剂，在多中心I期临床试验入组131例ALK重排的恶性肿瘤患者，在88例可评价的肺癌患者中，有效率达70%，更值得关注的是64例克唑替尼耐药的患者有效率也高达73%，中位PFS达8.6月，可见LDK378是对克唑替尼耐药的ALK阳性患者有效的二代药物。

BRAF V600E突变阳性NSCLC约占NSCLC的1.6%，尤见于腺癌。BRAF激酶抑制剂dabrafenib已被FDA批准用于BRAF V600E的晚期黑色素瘤的治疗。去年ASCO大会报告了在NSCLC的II期临床研究BRF113928的中期分析结果12。入组25例IV期一线化疗进展的NSCLC，BRAF V600E突变阳性。最初入组的20例患者治疗后的有效率为40%。该研究首次证实BRAF抑制剂dabrafenib对于BRAF V600E突变型NSCLC有效。

随着驱动基因研究的深入，小概率的驱动变异发现的越来越多，我们在看到进步的同时，也应看到随之而来的问题，有关检测平台的适应性和新的临床研究的设计，靶向药物耐药以后的研究，标本的再获取都是我们过去很少考虑而现在必须面对的问题。

2. 化疗

尽管目前对晚期NSCLC已经有多种治疗手段，但在临床实践中，确诊后没有立即接受治疗而采取“观察与等待(WW)”模式的现象仍存在于我们的医疗实践中。去年WCLC报告的一项加拿大回顾性研究，回答了WW模式是否可取13。在694例被确诊为晚期NSCLC患者中，319例(46%)立即接受了化疗，对166例(24%)采用WW，对209例(30%)采用最佳支持治疗(BSC)。在WW组中，30%后续接受了化疗，但有43%错失了化疗时机。生存分析显示，立即接受化疗组的中位OS是14.2月，WW组是11.8月，BSC组是4.4月(P<0.0001)。本研究结果提示，近50%“等待并观察”的患者未能接受有效化疗，错失化疗的患者风险比为2.2;该研究提示诊断一旦确立，应让患者尽早接受化疗。

目前除了进行靶向药物和驱动基因的研究外，有关化疗相关生物标志物的研究也在进行中。Bepler在去年ASCO报告的一项III期研究14，随机分为试验组和对照组，试验组又根据其表达水平将患者分为ERCC1低/RRM1低、ERCC1高/RRM1低、ERCC1低/RRM1高、ERCC1高/RRM1高4组，分别给予多西他赛/卡铂、多西他赛/长春瑞滨、多西他赛/卡铂、多西他赛/长春瑞滨治疗，对照组均采用吉西他滨/卡铂治疗。结果发现，各组间客观有效率及总生存无显著差异。虽然研究者对结果做了一些解释，但一般认为该结果提示ERCC1和RRM1目前的情况下还不能作为化疗疗效的预测指标。

近年来，对老年晚期NSCLC患者的治疗前评估存有争议，年龄和PS还是综合评估体系(CGA)对化疗更具预测的意义?去年WCLC上报道的一项III期随机对照临床研究再次探索了CGA对老年患者的评估：研究纳入老年晚期NSCLC患者473例：年龄≥70岁、PS评分为0~2分的IV期NSCLC15。对照组根据年龄和PS评分来确定治疗方案：年龄≤75岁且PS评分≤1分者接受卡铂双药化疗(非鳞癌选择培美曲塞方案;鳞癌选择吉西他滨方案);年龄>75岁或PS=2分者接受多西他赛单药化疗。研究组根据老年综合评估体系(CGA)结果确定治疗方案;CGA评估分为好，中，差;好者接受含卡铂双药化疗(非鳞癌选择培美曲塞方案;鳞癌选择吉西他滨方案)，中等者接受多西他赛单药化疗，差者接受BSC;两组治疗结果显示：治疗失败时间(TTF)无显著差异(99天vs.98天，P=0.7149)，中位OS也无显著差异(196天vs.185天，P=0.7784)，但是，研究组的总体毒性反应发生率显著低于对照组(86.2% vs.93%，P=0.016)。尽管本研究基于CGA制定的治疗方案没有改善TTF和OS，但是，研究组高达21.5%的患者接受的是BSC。虽然结果并未提示按CGA的治疗明显好于传统的方法，但却避免了21.5%的CGA差的患者接受过度的治疗，并降低了研究组的毒性。

有关NSCLC的维持治疗，近几年来一直是研究的热点。ASCO曾经报道了PARAMOUNT研究的最终生存，结果显示培美曲塞单药继续维持与安慰剂相比可显著延长中位OS16，ECOG4599研究也证明了贝伐单抗维持可有生存获益17;而2013年ASCO上Rittmever又报道了AVAPERL研究的结果，该研究探讨了培美曲塞和贝伐单抗的双药维持治疗18。入组既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLC患者，一线接受4周期的培美曲塞/贝伐单抗/顺铂未进展的患者，随机分为2组，一组接受培美曲塞/贝伐单抗维持治疗，另一组接受贝伐单抗维持治疗;研究结果显示，自诱导治疗开始维持治疗人群的中位PFS双药组为10.2月，单药组为6.6月，P=0.001;中位OS双药组为19.8月，单药组为15.9月，P=0.32。虽然生存未出现统计学差异，但双药维持组生存延长的趋势还是显而易见的。

综合以上化疗的相关进展，我们应当明确，晚期NSCLC诊断确立应尽早给予合适的治疗;目前分子标记物对化疗的预测作用还有待进一步研究但尚不足以指导化疗用药;对老年患者以CGA评估的治疗未显示出生存优势，但避免了部分患者的过度治疗;贝伐/培美曲塞同药维持似优于贝伐单药维持。

3. 化疗和靶向治疗

有关化疗和靶向药物比较的研究，引起诸多关注的，莫过于中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)开展的CTONG 0806研究19。去年WCLC报道了研究结果，CTONG 0806研究是在EGFR野生型晚期NSCLC非鳞癌患者二线治疗中对比培美曲塞与吉非替尼的随机多中心临床研究。在可评价的157例患者中，主要终点指标PFS在两组间有显著差异，培美曲塞组和吉非替尼组分别为4.8月和1.6月，HR=0.54，P<0.001;独立数据评价委员会的评价结果再次肯定了培美曲塞组PFS的显著优势(5.6 vs. 1.7月，HR=0.53，P<0.001)。培美曲塞组中位OS有优于吉非替尼组的趋势(12.4月vs. 9.6月，HR=0.72，P=0.077)。本研究在EGFR突变丰度方面进行了深入探索;入组患者全部是经直接测序法检测为EGFR野生型的患者，对其中有足够肿瘤组织标本的108例患者，研究者采用扩增突变阻滞系统(ARMs)法再次检测了EGFR突变状态，发现32例患者为EGFR突变阳性，76例为EGFR野生型，显示直接测序法和ARMs法比较存在较高的假阴性率。该研究证明对野生型非鳞癌患者的二线治疗，化疗优于TKI，肯定了在晚期NSCLC二线治疗中了解EGFR基因状态的重要性，ARMS对EGFR的检测能降低由测序带来的假阴性。

4. 免疫治疗

通过阻断免疫抑制信号通路来调节肿瘤免疫微环境是近年来肿瘤免疫治疗的标志性成果之一。正常情况下T细胞激活后可表达CTLA-4，后者与CD28分子竞争性结合位于抗原呈递细胞(APC)表面的B7分子，从而抑制B7与CD28的结合，进而影响T细胞的活化，最终降低细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤效力。CTLA-4单抗ipilimumab可与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体(CD80/CD86)的相互作用，增加T细胞的活化和增殖，使机体重新获得免疫攻击能力，这是一种非特异性的免疫调节。II期研究显示20，ipilimumab联合化疗治疗晚期NSCLC并无OS获益(9.7 vs. 8.3月;P=0.47)，但化疗序贯ipilimumab组PFS有获益(5.68 vs. 4.63月;P=0.026)。目前正在进行III期CA184-104研究，拟入组920例患者，旨在对比ipilimumab或安慰剂联合化疗治疗IV期NSCLC鳞状细胞癌的疗效。

激活的T细胞能表达程序性死亡因子-1(PD-1)，其配体PD-L1可在多种肿瘤细胞中表达，其中在肺腺癌和鳞癌中的表达可达45%~50%。两者结合后使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击，且该通路是肿瘤特异性的。2012年Brahmer在ASCO上首次报道了抗PD-1受体的抗体(BMS936558)治疗肺癌的I期临床研究21，评价了0.1~10 mg/kg剂量范围。入组患者中122例可进行安全性评价、76例可进行疗效评价。结果发现，药物安全性良好，所有剂量组仅8%患者具有3~4度的不良反应。所有剂量水平均可见药物临床活性，NSCLC的客观缓解率达18%，4个月PFS率为26%。剂量8 mg时治疗鳞癌和非鳞癌的有效率分别为50%和23%;剂量10 mg时治疗鳞癌和非鳞癌的有效率分别为43%和13%。目前正在进行两项III期临床研究，各入组一线治疗失败的鳞癌患者(264例)和非鳞癌患者(574例)，对照组均为多西他赛。2013年ASCO会议Spigel又报道了抗PD-L1抗体(MPDL3280A)的早期试验22，MPDL3280A治疗既往重度经治晚期患者，有效率达23%，并且PD-L1高表达者有效率更高，可达83%。

总结以上的数据可以看到，免疫治疗可能是继化疗和靶向治疗后最具潜力的治疗，目前immune checkpoint 抑制剂研究的早期结果令人鼓舞，III期研究正在进行中。