BOC/BOA—王宝成教授解读免疫治疗最新进展、疗效评价与耐药应对策略！

王宝成教授：本次免疫专场的3项研究虽然没有特别突破性的临床数据，但独具免疫治疗的特点。第一项研究重新评估了肿瘤突变负荷（TMB）临床价值，通过8000多例患者，24个瘤种的分析中可以看出，TMB 的高表达与免疫治疗的疗效直接相关，特别是在单药应用中有一定价值。

第二项研究是一项探索双免疫疗法治疗罕见肿瘤疗效的多队列篮子研究。在肿瘤早期进行初步评估之后，新的RECIST 标准对患者远期生存获益与初步评估的直接关系进行评价。对一些罕见肿瘤，Landmark评估，即通过初步的免疫治疗（约65 天）后对患者肿瘤的体积变化进行初步评估。结果发现，肿瘤是否缩小或生长与患者后续的 PFS、OS 之间具有很强的线性关系。同时也证明了从肿瘤免疫治疗早期评估大数据上，能够反应患者是否获得长期生存获益。

第三项研究是我国恒瑞医药的一个创新研究。该研究的纳入标准为既往经免疫治疗耐药的患者，通过双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物SHR-1701联合EZH2抑制剂SHR2554治疗经治的晚期淋巴瘤和实体瘤患者。两药联合后，在以往免疫治疗耐药的霍奇金淋巴瘤、肾癌及其他实体瘤中都取得不错的临床疗效，研究结果显示，SHR-1701联合SHR2554在既往接受过免疫疗法的经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，尤其是在可评估的cHL患者中，客观缓解率达到100%，同时也为免疫耐药提供了一种新的解决方式。

王宝成教授：患者体内的肿瘤标志物水平是临床医生预估患者能否从免疫治疗或者联合治疗当中获益的重要依据，目前有如下几类划分。

1）第一种主要包括3个指标：PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定（MSI），这几类标志物已经得到临床医生的广泛认可，在临床中应用较多。在不同瘤种中，如果这三项指标表达水平较高，免疫治疗疗效较好，甚至单药治疗便可取得较好疗效。不过，这三项指标均面临一个相同的问题—特异性和灵敏度较低，部分患者虽然表达水平很高，但免疫治疗疗效不好，而部分患者虽然表达水平很低，甚至阴性，但仍能从免疫治疗中获益，这些问题需要进一步探索研究。

2）由于第一类指标不能完全满足临床需求，所以研究人员探索了第二类肿瘤标志物，如驱动基因的检测。若患者检测结果中某些驱动基因，特别是EGFR、ALK、 ROS基因阳性，则不推荐首先进行免疫治疗。因为这些患者不但不能从免疫治疗当中获益，可能还会产生严重的毒副反应，甚至发生超进展。

3）另外，还可以检测肿瘤局部的免疫微环境。在免疫微环境检测中，如果存在较多免疫抑制性因素如髓源性抑制细胞(MDSC)、Treg细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）及肿瘤相关成纤维细胞(TAF)等，则可能是我们常说的“冷”肿瘤，免疫治疗效果并不好。

4）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：TIL作为最终直接杀伤肿瘤的免疫细胞，其数量和活性高低能够直接预测肿瘤杀伤疗效。

除此之外，其他因素如肠道菌群的变化也能影响免疫治疗的疗效，外周血中性粒细胞或巨噬细胞与淋巴细胞的比值等均可以影响肿瘤治疗预后。最后，免疫治疗开始后出现的不良反应与疗效呈正相关。

王宝成教授：除了耐药以外，还有药物的毒副反应。是药三分毒、用久都耐药。目前，随着药物可及性的提高，很多免疫治疗药物陆续纳入医保，基层医疗机构也能够为患者处方免疫药物。因此，药物的不良反应发生率自然会增加，我们一定要遵照指南和专家共识的要求，严格控制、及早发现药物毒副反应，一旦出现，则要通过 MDT （多学科诊疗模式）去把控好不良反应的处理。在毒副反应尤其是一些可逆性的轻中度的毒副反应处理之后，能否为患者重新应用此药以及后续的用药方案在免疫治疗领域仍是一个挑战。

另外，用药疗程也需要临床医生给予足够的重视。目前，用药周期的确定或已知药物对患者有效的前提下用药周期的制定尚有争论。不同的给药周期均有不同的数据支持和不同的解释方法，因此用药周期也是目前免疫治疗领域的一个挑战。

最后，耐药是免疫治疗不可回避的问题，若患者对已知药物发生了耐药，则需要通过制定新的给药方案、发现新的靶点及研发新的药物来克服耐药问题，这是临床治疗中面临的最大挑战，也是免疫治疗发展中的最大驱动力，也只有这样，才能让肿瘤患者真正获益。