Nature Cancer：四川大学周圣涛等团队合作发现胶质母细胞瘤干细胞生长的调控新机制

胶质母细胞瘤是最致命的原发性脑肿瘤与胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)在细胞层次。GSCs通常存在于血管周围生态位，在那里它们接受内皮细胞的维持信号，但异质内皮细胞群的作用仍未得到解决。

2024年1月3日，四川大学周圣涛及匹兹堡大学Jeremy N. Rich共同通讯在Nature Cancer 在线发表题为“Lymphatic endothelial-like cells promote glioblastoma stem cell growth through cytokine-driven cholesterol metabolism”的研究论文，该研究发现淋巴内皮样细胞(LECs)，虽然以前在脑实质中未被识别，但存在于胶质母细胞瘤中，并通过CCL21分泌促进CCR7阳性GSCs的生长。

破坏LECs和GSC之间的CCL21-CCR7旁分泌通讯可抑制GSC的增殖和生长。LECs衍生的CCL21诱导了KAT5介导的HMGCS1在GSCs中K273上的乙酰化，增强了HMGCS1蛋白的稳定性。HMGCS1促进GSCs中胆固醇合成，有利于肿瘤生长。在胶质母细胞瘤标本中，CCL21-CCR7轴的表达与KAT5表达和HMGCS1^K273乙酰化相关，提示患者预后。总的来说，胶质母细胞瘤含有以前未被识别的LECs，促进内皮细胞和肿瘤细胞之间的分子串扰，提供了潜在的替代治疗策略。

胶质母细胞瘤基本上是一种普遍致命的癌症，目前的治疗方法只能提供姑息治疗，5年总生存率不到10%。胶质母细胞瘤的标准治疗包括最大手术切除，然后联合放化疗和辅助化疗；在不可避免的复发时，可考虑进一步化疗，但尚未确定一贯有效的治疗方法。胶质母细胞瘤是一个复杂的生态系统，由肿瘤干细胞(GSCs)、分化肿瘤细胞(分化胶质母细胞瘤细胞;DGCs)和多种基质元素。胶质母细胞瘤肿瘤细胞对常规疗法的耐药性支持了针对支持性肿瘤微环境的治疗范式的发展，包括抗血管生成疗法。贝伐单抗已被批准用于治疗复发性或进行性胶质母细胞瘤的症状管理，但不能提高患者的生存率。

神经干细胞非常依赖于它们的直接环境(生态位)。干细胞小生境提供维持干细胞状态的支持性信号，退出小生境后这些信号丢失，导致最终分化。相比之下，GSCs通过分泌因子和双向细胞间通讯主动重塑其微环境。微血管增生是胶质母细胞瘤的一个明确的病理标志，血管内皮生长因子(VEGF)和其他血管生成/血管生成因子在胶质母细胞瘤中促进肿瘤血管生成的作用早已被认识到。GSCs还通过向内皮细胞和周细胞的转分化直接整合到血管中，从而促进血管结构的形成。由于血脑屏障(BBB)和其他神经血管单元的存在，脑血管系统不同于全身血管系统。

最近对脑血管的单细胞分析揭示了健康和病理大脑中内皮细胞的多样性。脑膜淋巴管在大脑稳态和功能失调状态中发挥重要作用，并在脑肿瘤的免疫监测中发挥重要作用。先前关于胶质母细胞瘤细胞和内皮细胞之间相互作用的研究主要集中在来自全身血管或脑微血管的内皮细胞上，但研究人员假设其他内皮细胞也可能促进胶质母细胞瘤的生长。在中枢神经系统外的全身性实体肿瘤中，淋巴内皮细胞促进肿瘤转移，并与癌症干细胞相关，这表明异常的内皮细胞可能支持GSC的生长。

LECs在GSCs中的功能作用及其分子机制示意图（图源自Nature Cancer ）

综上所述，上皮样细胞存在于胶质母细胞瘤的实质中，在那里它们特异性地刺激肿瘤生长。LECs分泌CCL21促进CCR7⁺ GSCs的自我更新，导致下游HMGCS1在K273位点被KAT5介导乙酰化。HMGCS1在K273位点的乙酰化进一步增强了HMGCS1蛋白的稳定性和胆固醇的生物合成。CCL21-CCR7-KAT5-HMGCS1^K273ac轴与临床结果呈负相关。药物抑制CCR7在体内对GSCs显示出强有力的治疗效果，这揭示了胶质母细胞瘤患者的治疗脆弱性。总的来说，胶质母细胞瘤含有以前未被识别的LECs，促进内皮细胞和肿瘤细胞之间的分子串扰，提供了潜在的替代治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00658-0