Hepatology:RUNX相关转录因子（RUNX）1如何改善胆汁淤积症中胆汁酸诱导的肝脏炎症

众所周知，胆汁淤积症的特点是胆汁酸（BAs）在肝脏中的过度积累。慢性胆汁淤积症会发展为肝脏纤维化、肝硬化，并最终导致肝衰竭。尽管BA诱导胆汁淤积症肝脏损伤的确切机制仍有待阐明，但BA通过促进肝细胞产生趋化因子（如Ccl2、Cxcl2）在这种损伤中发挥了重要作用。 JAK/ STAT3信号传导在一些人类疾病（如癌症）中介导炎症反应。STAT3信号传导已被证明在胆汁淤积的动物模型中被激活，其激活可减弱败血症引起的大鼠肝损伤，这表明其在肝脏炎症反应中具有保护作用。然而，临床上目前还不明确JAK/STAT3信号传导是否介导了胆汁淤积症中BA诱导的肝脏炎症。

RUNX相关转录因子（RUNX）1，又称急性骨髓性白血病1，属于RUNX蛋白家族，在脊椎动物中高度保守。RUNX1在广泛的细胞和器官中表达，包括造血干细胞（如巨噬细胞和T淋巴细胞）和非造血组织（如肝、心脏和大脑）。RUNX1-P1启动子在造血干细胞中被确认，而RUNX1-P2启动子主要在非造血组织（包括肝脏）中被激活。

RUNX1作为一个关键的转录因子，调节参与胚胎发育、造血、血管生成、肿瘤发生的基因的表达。最近，Tang等学者证明RUNX1通过与IKKβ结合在细胞质中形成蛋白复合物，抑制了呼吸道上皮细胞中NF-κB信号的激活。肺泡上皮细胞中RUNX1的基因缺失也会增强脂多糖（LPS）处理后的肺部炎症，表明RUNX1的作用是抑制炎症反应。

小鼠模型中，敲除内皮细胞中的RUNX1阻碍了肝脏炎症；然而，RUNX1在NASH中的机制作用的细节仍然不明确。与这一观点一致，Kaur等学者的研究显示，肝脏窦状内皮细胞中的RUNX1诱导血管生成和粘附分子（如PECAM1和VCAM1）的表达与NASH的严重程度相关，从而表明RUNX1作为炎症的积极调节器发挥作用。这些研究中RUNX1功能的差异表明，RUNX1可能在不同的细胞/组织和疾病中发挥不同的作用。

近日，发表在Hepatology杂志的一项研究进一步阐明了肝脏RUNX1的功能作用和在胆汁淤积症中的基本机制，为靶向RUNX1及其相关信号通路治疗胆汁淤积症提供了参考依据。

本项研究在胆汁淤积症患者和小鼠模型中探讨了RUNX1的肝脏表达。产生了具有肝脏特异性的Runx1的小鼠，其中胆管结扎和1%胆酸饮食被用来诱导小鼠胆汁淤积，并使用原代小鼠肝细胞和人肝癌PLC/RPF/5-ASBT细胞系进行机制研究。胆汁淤积症患者和小鼠的肝脏RUNX1 mRNA和蛋白水平明显增加。在胆管结扎或1%胆酸喂养诱导的胆汁淤积症小鼠中，肝脏特异性删除RUNX1会加重炎症和肝脏损伤。机制研究表明，升高的胆汁酸通过JAK/STAT3信号激活RUNX1-P2启动子来刺激RUNX1的表达。增加的RUNX1直接与炎症趋化因子（包括CCL2和CXCL2）的启动子区域结合，并转录性地抑制它们在肝细胞中的表达，导致肝脏炎症反应的减弱。阻断JAK信号传导或STAT3磷酸化可完全取消RUNX1对胆汁酸诱导的CCL2和CXCL2在肝细胞中的抑制。 

 图 在BDL诱导的小鼠胆汁淤积模型中，肝脏特异性删除Runx1对肝脏炎症和损伤的影响。(A）BDL小鼠肝脏的H&E染色和天狼星红染色。(B）肝脏组织学评估，包括对炎症、坏死、纤维化和胆管增生的评分。组织学评估采用盲法，由专家病理学家评估。假手术组每个基因型的人数为5人；BDL组每个基因型的人数为7人。*与假手术组相比，P＜0.05；与假手术组-Runx1^flox/flox小鼠相比，#P＜0.05；与BDL-Runx1flox/flox小鼠相比，$P＜0.05

本研究获得了初步证据，确立了肝细胞RUNX1通过JAK/STAT3信号传导在缓解胆汁淤积期间肝脏炎症的功能作用。其中，调节肝脏RUNX1的活性可能是治疗胆汁淤积症的一个新的治疗目标。 

原始出处：

Liangjun Zhang,Qiong Pan,Lu Zhang,et al.Runt-related transcription factor-1 ameliorates bile acid-induced hepatic inflammation in cholestasis through JAK/STAT3 signaling.DOI:10.1097/HEP.0000000000000041