Science Translational Medicine：BLM过度表达作为耐PARP抑制剂BRCA突变卵巢癌中CHK1抑制剂反应的预测生物标志物

高等级浆液卵巢癌（HGSC）是一种致命的卵巢癌，通常出现在晚期，80%患者在初步治疗后复发。由于乳腺癌基因1（BRCA1）或乳腺癌基因2（BRCA2）和其他HR相关基因的缺陷，近一半的HGSC在同源重组（HR）DNA修复方面表现出缺陷，使它们成为基于聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）的疗法的理想候选者。

最终，大多数患者因进展而停止PARPis，抗PARPi的HGSC的最佳管理是一个紧迫的临床挑战。迄今为止，临床研究已经确定了几种对PARPis的耐药性机制，包括通过BRCA或RAD51重组酶（RAD51）逆转突变恢复HR修复，BRCA低形态的过度表达和其他表观遗传手段。然而，人们对抗PARPi HGSC中流行的其他耐药性机制知之甚少，这凸显了识别有助于预测治疗反应的生物标志物的重要性。

在PARPi耐药性肿瘤利用的已知抗性途径中，复制叉稳定，即增加叉子保护免受降解的结果，如配对盒相互作用蛋白1的损失或schlafen家族成员11的损失或细胞周期检查点激活，是PARPi耐药性的主要原因。它在细胞系模型中得到了广泛的研究，但其作为临床环境中生物标志物的有效性和适用性仍然难以捉摸。

此外，还研究了与DNA复制和叉子稳定有关的共济失调和rad3相关蛋白（ATR）/检查点激酶1（CHK1）途径。例如，ATR和CHK1磷酸化MUS81结构特异性内切酶亚基（MUS81）和螺旋酶，包括SWI/SNF相关，基质相关，肌动蛋白依赖性调节剂，亚科A类1和微染色体维持2-7复合物，从而抑制其活性并限制叉反转以进行复制叉稳定。

研究还确定了抗PARPi或抗铂HGSC中ATR/CHK1途径的过度表达。此外，HGSC具有几乎通用的TP53突变，从而破坏了G1/S细胞周期检查点，并使其更依赖ATR/CHK1介导的G2/M检查点进行DNA修复，使ATR/CHK1信号成为BRCA突变PARPi耐药肿瘤的有吸引力的治疗目标。

然而，早期使用ATR/CHK1通路阻断作为单一疗法的临床试验只揭示了适度的临床活动。例如，berzosertib（M6620）单药治疗在PARPis上进展的晚期或复发性实体肿瘤患者的反应率为6%，这凸显了对预测性生物标志物的需求。

在目前的研究中，根据目前的研究，使用抗PARPi的HGSC细胞的临床前发现，2023年6月21日发表在Science Translational Medicine上的文章，假设抗PARPi的BRCA突变体HGSC的患者将从CHK1抑制剂（CHK1i）治疗中获得临床益处，并且与复制叉动力学相关的生物标志物将预测这种临床益处。

体外药物筛选将ATR/CHK1抑制剂确定为PARPi敏感和耐药性BRCA突变体HGSC细胞系中的活性药物

研究人员测试了CHK1i prexasertib在大量预治疗的BRCA突变体HGSC患者中的临床活性和安全性，其中大多数具有获得性PARPi耐药性（NCT02203513）。相关研究还研究了与复制叉稳定有关的潜在生物标志物，如布卢姆综合征RecQ螺旋酶（BLM），这对DNA切除和复制叉保护至关重要。本文介绍的临床试验结果是首次证明与复制叉相关的生物标志物，这些生物标志物可以预测CHK1i在抗PARPi的BRCA突变体HGSC中的临床益处。

在这项研究中，BRCA突变体和BRCA恢复的抗PARPi抗性HGSC细胞系的高通量药物筛选显示，针对复制叉稳定性和DNA复制的药物得分很高，CHK1i prexasertib在名单上名列前。Prexasertib以前在治疗复发性BRCA野生型HGSC和抗PARPi的HGSC的临床前模型患者中表现出临床益处。

在这里，研究人员还观察到CHK1i在抗PARPi的HGSC细胞系中具有相当大的抗肿瘤活性，无论BRCA功能状态如何。尽管本研究表明，在PARPi预治疗的HGSC和BRCA突变患者中，CHK1i具有持久的单剂活性，但结果表明，需要一种生物标志物方法，可以改善对CHK1i的反应ORR。

本文研究的局限性包括临床试验规模小，以及PARPi耐药性发展的渐进性。只有一个患者是PARPi天真的，这限制了该队列中PARPi耐药性和PARPi敏感亚群之间的比较。此外，鉴于缺乏临床PARPi耐药性的标准化定义，在治疗生命周期的任何时候，先前的PARPi的进展。

解决这些挑战的一种方法是增加抗PARPi患者群体的临床试验数量，在注册时进行强制性活检以及收集档案组织，因为这将是评估肿瘤复制应激状态动态测量以提供最佳治疗选择的关键。此外，所有生物标志物分析在本质上都是探索性和产生假设的，并需要在更大的前瞻性环境中进行验证。

在目前的研究中，由于新鲜核心活检样本匮乏，研究人员无法检查临床样本中BLM或周期蛋白E1的蛋白质过度表达，以及mRNA上调是否与CHK1i的临床益处相关。这应该在BRCA突变体HGSC环境中进一步研究，因为免疫组织化学染色引起的周期蛋白E1蛋白过表达与WEE1抑制剂ADAvosertib的铂耐药HGSC中更高的ORR有关。研究人员认为，复制压力的mRNA表达率高的患者以及复制叉相关的生物标志物应考虑进行基于CHK1i的治疗。

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