【衡道丨病例】病理诊断——神经纤维瘤病伴恶变

神经纤维瘤是一组良性的周围神经鞘膜肿瘤，由分化的施万细胞、神经束膜细胞/神经束膜样细胞、纤维母细胞以及形态介于神经束膜样细胞和其他细胞之间的移行细胞混合组成，肿瘤内常夹杂残留的有髓神经纤维和无髓神经纤维。

今天就由“冰励”老师与“哈哈温”老师共同为大家带来了一例神经纤维瘤的经典病例分享。

 一、病史介绍

1.患者男性，56岁，37年前（1986年）发现皮肤及皮下多发肿物；14年前（2009年）发现右侧胸腔椎体旁包块，考虑神经源性肿瘤，定期复查，复查发现右侧胸腔椎体旁肿物增大6天就诊。

2.既往确诊弥漫大B细胞淋巴瘤14年，于2009.7至2009.12行8程R-CHOP方案化疗，2010.1开始行2程ICE方案化疗, 末次复查影像学（2019年）复查影像学疗效评价CR。

全身大小不一的肿物，并见多处深浅不一皮肤色素斑（白箭头处）

 二、影像学检查

1、CT检查：1.右侧胸腔颈7-胸4椎体右侧占位较前明显增大，邻近颈7-胸2椎体及右侧第1肋骨局部骨质破坏，胸1右侧椎间孔较对侧扩大。2.双侧颈部、左侧锁骨上区、双侧胸壁、腹壁皮肤及皮下条片状增厚、多发结节状改变，部分增大。

CT 检查

2、PET/CT检查：全身皮肤及皮下广泛结节及肿块，糖代谢稍微增高：考虑神经纤维瘤病可能，上述部分病灶较前增大；其中右胸部脊柱旁病灶增大最为明显，糖代谢异常增高。

PET/CT检查

 三、大体检查

1、（右侧颈部肿物）灰白穿刺组织3条，长1.0-1.5cm，直径均为0.1cm，全取。

2、（右侧胸腔肿物）灰白穿刺组织3条，长1.2-1.4cm，直径均为0.1cm，全取。

 四、镜下所见

1、右侧颈部肿物

肿瘤细胞束交织状排列

疏松排列的梭形细胞

细胞边界不清，胞质淡嗜伊红，核深染，两端尖，波浪状或弯曲状；瘤细胞之间可见胡萝卜丝样胶原纤维，瘤细胞和胶原束之间为少至中等量黏液。

2、右侧胸腔肿物

形成丰富细胞区和稀疏细胞区

由排列紧密、弥漫状生长或条束状增生的梭形细胞组成

血管周围常见密集的瘤细胞

肿瘤细胞核深染，核形不规则、不对称，核端呈圆形或锥形

逗点样、蝌蚪样或子弹头样核，核分裂象易见，并可见病理性核分裂

可见凝固性坏死

 五、免疫组化

1、右侧颈部肿物

2、右侧胸腔肿物

免疫组化结果总结：

1、（右侧颈部肿物）S-100（+），SMA（-），Ki-67（＜1%+）。

2、（右侧胸腔肿物）H3K27me3（表达缺失），MDM2（+），Cdk4（部分+），Beta-Catenin（膜浆+），CD34（血管+），S-100、Desmin、SMA、STAT6、ALK、P16（-），Ki-67（热点区约30%+）。

 六、病理诊断

（右侧颈部肿物）神经纤维瘤，结合临床多发病灶的病史，符合神经纤维瘤病。

（右侧胸腔肿物）神经纤维瘤恶变（恶性周围神经鞘膜瘤）。

 七、诊断要点

（一）神经纤维瘤

1.定义：

神经纤维瘤是一组良性的周围神经鞘膜肿瘤，由分化的施万细胞、神经束膜细胞/神经束膜样细胞、纤维母细胞以及形态介于神经束膜样细胞和其他细胞之间的移行细胞混合组成，肿瘤内常夹杂残留的有髓神经纤维和无髓神经纤维。神经纤维瘤病分为Ⅰ型神经纤维瘤病和Ⅱ型神经纤维瘤病两种类型。

• Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）也称周围型神经纤维瘤病或冯▪瑞克林豪森斯病（von Reckling-hausens’s disease），是最常见的常染色体显性遗传性疾病，由NF1基因的功能丢失突变和缺失所致，NF1基因位于17号染色体长臂，近着丝粒（17q11.2），邻近神经生长因子受体基因。NF1发生率为1/3000，约半数患者具有家族史，初发病多在青春期前后。

• Ⅱ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2）也称为中枢型或双侧性听神经纤维瘤病，是一种常染色体显性遗传性疾病，50%的病例显示22q12位点突变（NF2基因）。相对于NF1来说，比较少见，发病率为1/40000，多数患者年龄在10-30岁间，临床上诊断为Ⅱ型神经纤维瘤病的依据为患有双侧前庭神经的神经鞘瘤，或患者患有一侧前庭神经的神经鞘瘤，但具有NF2的家族史，年龄在30岁以下，或具有下列疾患中的两项：脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、青少年后被膜下晶状体混浊/青少年皮质性白内障。

2.好发部位：

皮肤是神经纤维瘤最常受累的部位，与小神经有关；较少累及深处的中等大小的神经、神经丛或主要神经干；肿瘤也可以起源于脊髓根，多发性脊柱旁神经纤维瘤在Ⅰ型神经纤维瘤病中尤为常见。

3.临床特征：

皮肤神经纤维瘤通常表现为无痛性肿块，可移动，且没有特定的解剖学分布。深部肿瘤表现为斑块状皮肤和皮下肿块，主要发生在头颈部，或者是身体某一部位如肩部或骨盆带的软组织肿大，可导致受累神经的运动或感觉障碍。多发性神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤的可能存在潜在的NF1，NF1的相关表现包括皮肤色素斑（在皮肤白皙的人身上颜色偏淡，称为咖啡色斑，皮肤黝黑的人颜色偏深，呈棕色黑斑)、腋窝或腹股沟雀斑、结节色素性虹膜错构瘤（Lisch结节）、视神经胶质瘤和骨发育不良。

4.大体：

根据大体形态可分为五种类型：局限性皮肤神经纤维瘤、弥漫性皮肤神经纤维瘤、局限性神经内神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤和软组织巨神经纤维瘤。局限性皮肤神经纤维瘤为结节状或息肉样病变，直径多＜2cm；弥漫性皮肤神经纤维瘤大体表现多样，包括扁平、无蒂、球形或带蒂的结节或息肉样病变，常累及皮肤真皮和皮下组织，境界不清；神经内纤维瘤表现为孤立的梭状肿块；丛状神经纤维瘤呈粘连的蠕虫样生长；软组织巨神经纤维瘤的形状可以是相对均匀的区域性软组织肿块，也可以是悬垂的袋状或斗篷状肿块，覆盖在巨大肿瘤上的皮肤通常表现为色素沉着。肿瘤切面通常呈均匀一致的棕褐色或灰色，有光泽，粘液样、半透明，质实。

5.组织学形态：

肿瘤由交织状排列的梭形细胞束组成，细胞温和，边界不清，胞质淡染、嗜伊红色，核深染，两端尖，波浪状或弯曲状；神经纤维瘤的肿瘤细胞通常比施万细胞瘤的异型性小，分布在疏松的黏液样基质中，部分病例瘤细胞之间可见特征性的胡萝卜丝样胶原纤维。在神经纤维瘤中也可发现多种其他细胞成分，包括神经束膜细胞和神经束膜样细胞、成纤维细胞和肥大细胞。与局限性神经鞘瘤不同，神经纤维瘤一般缺乏包膜，并倾向于浸润下层软组织和亲本神经。

6.免疫组化结果：

肿瘤细胞阳性表达S100、SOX10和IV型胶原，肿瘤细胞间有一定数量的EMA和GLUT1阳性的神经束膜细胞；间质细胞阳性表达CD34，并常形成特征性晶格状网络，而神经鞘瘤、生物学潜能未定的非典型性神经纤维瘤（ANNUBP）和恶性周围神经鞘膜瘤（MPNSTs）则没有这种CD34表达模式，同样P16在神经纤维瘤的各种亚型中表达，但是ANNUBP和MPNSTs中局部区域表达缺失；P53通常阴性，Ki-67增殖指数低。

必需诊断标准：

浸润性生长形态，梭形肿瘤细胞密度较低，间质呈黏液样到胶原化变化。

理想诊断标准：

免疫组化染色施万细胞群S100阳性，而CD34显示间质成分；NF1患者中出现核异型性提示进展为AN /ANNUBP的可能，且通常伴随p16表达丢失。

（二）神经纤维瘤伴有不典型性

有时在体积较大或病程较长的神经纤维瘤内可见散在的不典型性或奇异形核细胞，染色质污浊，核仁不明显，无核分裂象，且无其他令人担忧的特征，这并不被认为是癌前病变，因此不应与AN/ANNUBP混淆。

（三）非典型神经纤维肿瘤/生物学潜能未定的非典型性神经纤维瘤

（AN/ANNUBP）

主要发生于NF1患者，镜下至少符合以下特征中的二项：瘤细胞有异型性，瘤细胞密度明显增加，失去神经纤维瘤结构特点 (在HE染色和/或CD34免疫组化染色体现)，核分裂象可见，＞1/50HPF，但是一般< 1.5个/mm2(＜3/10HPF，1个高倍视野镜下直径0.51mm) 。虽不足以诊断恶性周围神经鞘膜瘤，但认为是恶性前驱病变或恶性肿瘤的早期阶段，进展为恶性周围神经鞘膜瘤的风险明显增加。

（四）恶性周围神经鞘膜瘤（MPNSTs）

恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)是一种恶性梭形细胞肿瘤，通常起源于周围神经、先前存在的良性神经鞘膜肿瘤或发生于Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）患者，NF1患者发生恶性周围神经鞘膜瘤的危险性为9%-13%，而近半数的恶性周围神经鞘膜瘤起源于NF1，尤其常起源于丛状神经纤维瘤。

常表现为近期内局部结节或肿块生长迅速、增大明显，通常＞5cm，切面灰白色、鱼肉状，常伴有出血和坏死。肿瘤通常由排列紧密、条束状增生的梭形细胞组成，常呈弥漫性生长或形成交替分布的细胞丰富区和稀疏细胞区，血管周围常见密集的瘤细胞，尤其在疏松或黏液样区域内的血管周围。

高倍镜下，瘤细胞表现出施万细胞的形态特点，核深染，核形不规则、不对称，核端呈圆形或锥形，逗点样、蝌蚪样或子弹头样，核分裂象易见，常超过4个/10HPF ，并见病理性核分裂象，约2/3的病可见地图样坏死；瘤内血管丰富，常见血管外皮细胞瘤样结构。肿瘤MPNST可能偶尔表现出明显的多形性，类似于多形性未分化肉瘤。约15%的病例内可见异源性分化，包括软骨、骨肉瘤或血管肉瘤样区域等。

MPNST可表达S-100（< 50%肿瘤）、SOX10（< 70%）、GFAP（20-30%），S100和SOX10染色呈斑片状表达，如果S100或SOX10的弥漫性染色反而不支持典型的MPNST的诊断。H3K27me3染色完全缺失可能有助于诊断MPNST，比起低级别MPNST，H3K27me3的缺失在高级别MPNST（或辐射诱发的MPNST)更易出现。

必需诊断标准：

肿瘤源自于神经、先前存在的神经鞘膜肿瘤或Ⅰ型神经纤维瘤病；梭形肿瘤细胞呈束状生长，通常有地图状坏死和一定程度的核多形性；在散发性情况下，诊断通常基于施万细胞分化（S100、SOX10局灶性阳性)和/或H3K27me3表达缺失；肉瘤中的异源性成分可提示MPNST；上皮样MPNST的发生与NF1无关，通常弥漫性表达S100和SOX10，并且SMARCB1表达缺失。

参考文献及书籍：

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft tissue and bone tumours.Lyon (Franee): International Agency for Research on Cancer; 2020.(WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 3).https://publications.iarc.fr/588.

2. 软组织肿瘤病理学。第2版。主编：王坚，朱雄增。

3.临床病理诊断与鉴别诊断——软组织疾病。主编：王坚，范钦和。