LABORATORY INVESTIGATION：泛素特异性蛋白酶3通过去泛素化丙酮酸激酶L/R促进胆囊癌的细胞增殖

胆囊癌（GBC）是一种罕见的、侵袭性的胆道恶性肿瘤，具有高度可变的代表性。这种肿瘤的病因很复杂，但据报道它与胆结石有关。由于诊断较晚，大多数患者在晚期检测到症状和体征，这使得GBC对人类健康构成重大威胁。缺乏特定和敏感的诊断标志物极大地影响了这种疾病的死亡率。通常，根治性切除是治疗GBC最有效的策略。

不幸的是，参与这一手术过程的患者人数非常有限，许多患者只能接受非手术治疗。一些临床治疗，包括常规化疗、放疗和分子靶向治疗，使GBC患者有时间缓解；而在过去几年中，总体生存率没有显著改善。因此，迫切需要GBC治疗中有效的诊断生物标志物和潜在的治疗靶点。

泛素-蛋白酶体通路是一个关键的细胞内蛋白质降解调节系统。脱泛素化是由脱泛素酶（DUB）催化的重要抗泛素化机制。乌比奎汀特异性蛋白酶（USP）3是一种属于USP家族的半胱氨酸蛋白酶，是DUBs的关键家族成员。最近的研究强调了USP3在肿瘤进展中的重要意义。USP3在许多生物相互作用中发挥着重要作用。

据报道，USP3过度表达促进胃癌的细胞迁移和入侵，USP3可以通过去泛素化KLF515促进乳腺癌细胞增殖。这项研究说明了USP3在癌症进展中的潜力，但GBC的作用尚不清楚。丙酮酸激酶L/R（PKLR）是一种糖酵解酶，被认为是糖酵解的关键调节剂。它催化从磷烯醇丙酮酸中产生丙酮酸盐和ATP。此外，能量代谢的改变是癌症的一个重要标志。

一些研究人员暗示，糖酵解的增加与癌基因或突变肿瘤抑制基因的激活有关。可信地，PKLR可以作为肿瘤生长和转移的驱动力。Wang等人表明，circFOXP1通过调节PKLR表达促进胆囊癌的肿瘤进展，Nguyen等人发现，PKLR通过诱导谷胱甘肽合成促进结直肠癌肝定殖。这些研究表明，通过调节能量代谢，PKLR在癌症进展中的潜在作用。

2022年9月30日发表在LABORATORY INVESTIGATION的研究，旨在调查USP3对GBC进展的影响。本文发现，与相邻组织相比，USP3在GBC组织中表现出更高的表达。USP3促进了体外细胞增殖和体内肿瘤生长。研究人员还证明了USP3是PKLR的积极调节剂，它去泛素并稳定了PKLR。进一步研究GBC能量代谢和进展的分子机制，可能会为晚期GBC患者提供新的目标和治疗方法。

在目前的研究中，检测到USP3在GBC组织中的表达，测量其在GBC进展中对细胞增殖的贡献，并通过丙酮酸激酶L/R（PKLR；一种糖解酶）进一步研究了USP3在GBC中的潜在机制。

研究结果显示，USP3在GBC组织中的表达高于相邻组织，USP3和PKLR的蛋白质水平呈正相关。此外，过度表达的USP3显著促进了体外细胞增殖和体内肿瘤生长，而USP3的沉默抑制了增殖和肿瘤生长。

USP3异位表达调节体内肿瘤生长

GBC细胞中的糖酵解由USP3过度表达促进，并通过USP3下调抑制。此外，USP3的损失促进了泛在，削弱了PKLR的稳定性。结果证实，PKLR击倒抑制了USP3诱导的USP3过度表达的GBC细胞的致癌活性。

综上所述，USP3在GBC组织中高度表达。USP3通过调节糖酵解来促进GBC的进展，糖酵解至少部分是由PKLR的去泛素化和稳定性介导的。

原文出处

Liang, RP., Zhang, XX., Zhao, J. et al. Ubiquitin-specific protease 3 facilitates cell proliferation by deubiquitinating pyruvate kinase L/R in gallbladder cancer. Lab Invest102, 1367–1376 (2022). https://doi.org/10.1038/s41374-022-00836-1