ESMO 2022：替雷利珠单抗作为不可切除HCC一线治疗显示出非劣效于索拉非尼的OS获益（RATIONALE 301研究）

替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1抗体。替雷利珠单抗的Fc段经过基因工程的改构，所以，当它在跟巨噬细胞的Fcγ受体结合的时候，能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而降低T细胞的耗竭，加强细胞免疫的功能，这是其跟其它抗体比较的一个特点。另外，替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率，彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。

RATIONALE -301是一项全球性的III期随机、开放标签、多中心研究，评估与索拉非尼相比，替雷利珠单抗作为成人不可切除HCC患者的一线治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点是比较两个治疗组之间的OS。根据此次公布的数据来看，替雷利珠单抗单药治疗晚期肝癌的OS并不劣效于索拉非尼。此外，本研究还有一个关键的次要终点——ORR，暂未披露是否达到预期结果。

根据在2022年ESMO大会上公布的III期RATIONALE-301试验(NCT03412773)的最终分析数据，替雷利珠单抗单药治疗提供了具有临床意义的总生存期(OS)获益，非劣效于索拉非尼（多吉美），并且在不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗中表现出更低的毒性特征。

大会摘要显示，在随访时间至少33个月时，替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月（95%CI，13.2-19.7个月），与对照组（索拉非尼）相比（14.1个月，95%CI，12.6-17.4个月）达到非劣效性标准（HR：0.85；95.003%CI，0.712-1.019，P=0.0398）。替雷利珠单抗组的客观缓解率为14.3%，优于活性对照组（5.4%）。替雷利珠单抗组的中位缓解持续时间为36.1个月，对照组这一数值为11.0个月。

根据主要研究者、日本近畿大学医学部附属医院Masatoshi Kudo教授在大会上介绍的最终分析结果，在所有亚组中也观察到这种OS获益。

OS支持替雷利珠单抗的关键亚组包括年龄≥65岁的患者(HR0.76；95%CI，0.57-1.02)、无微血管浸润和/或肝外转移的患者(HR0.78；95%CI，0.56-1.07)、丙型肝炎感染患者(HR0.64；95%CI，0.38-1.08)和女性患者(HR0.62；95%CI，0.39-0.99)。

“目前还没有单药检查点抑制剂在这种情况下被批准，”Kudo在解释这项研究的背景时解释道， “替雷利珠单抗是一种单克隆抗体，与PD-1具有杂交结合亲和力，经过专门设计，可使巨噬细胞上的FCyγ受体结合最小化。在既往接受过治疗的晚期HCC患者中，替雷利珠单抗单药治疗逐渐表现出持久的缓解，并且通常耐受性良好。”

本研究将674例患者以1:1的比例随机分配至200mg替雷利珠单抗静脉给药每3周一次组(n=342)或400mg索拉非尼口服给药每日两次组(n=332)。符合入组条件的患者须患有组织学证实的HCC、未接受过全身治疗、Child-Pugh A级、ECOG体能状态评分为1分，且无累及门静脉主干或下腔静脉的癌栓。患者继续接受治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

研究主要包括亚洲患者（不包括日本），替雷利珠单抗组为62.9%(n=215)，索拉非尼组为63.3%(n=210)。接受研究药物或对照药物治疗的日本患者分别占11.1%和11.7%，其他地区的患者分别为26.0%和25.0%。替雷利珠单抗组和索拉非尼组患者的中位年龄相当，分别为62岁（25.0-86.0）和60岁（23.0-86.0）。此外，两组中超过80%的患者为男性，超过75%的患者在入组时为Barcelona-Clinic肝癌C期，超过70%的患者ChildPugh评分为5。大多数患者还患有乙型肝炎，替雷利珠单抗组为59.4%，对照组为62.0%。

在评估这些患者是否持续缓解时，替雷利珠单抗组的ORR高于索拉非尼组，分别为14.3%(95%CI，10.8%-18.5%)和5.4%(95%CI，3.2%-8.4%)。此外，替雷利珠单抗组有10例完全缓解，索拉非尼组有1例患者完全缓解。然而，索拉非尼组有139例患者病情稳定，而研究组有94例，而研究组有169例患者病情进展，索拉非尼组有121例。

替雷利珠单抗治疗有缓解的患者(n=49)的中位缓解持续时间，也长于索拉非尼治组(n=18)，分别为36.1个月和11个月。在这些患者中，71.4%的患者接受替雷利珠单抗治疗后持续缓解，40.0%的患者接受索拉非尼治疗后持续缓解。然而，索拉非尼组的中位无进展生存期长于替雷利珠单抗组，分别为3.6个月(95%CI，2.2-4.1)和2.2个月(95%CI，2.1-3.5)(HR，1.11；95%CI，0.92-1.33)。

替雷利珠单抗组治疗中出现的不良反应(TEAE)和≥3级治疗相关AE的发生率较低，分别为48.2%和22.2%，而索拉非尼组分别为65.4%和53.4%。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗的停药率和剂量调整率也较低，分别为10.9%和31.1%，而索拉非尼分别为18.5%和64.8%。然而，替雷利珠单抗组和索拉非尼组导致死亡的TEAE相当，分别为4.4%和5.2%。

替雷利珠单抗组的≥3级天门冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血小板计数降低和腹泻的发生率低于50%，相比之下索拉非尼组的上述发生率较高。Kudo指出，这在高血压组中尤其如此，只有接受索拉非尼治疗的患者出现3级或3级以上的掌跖红肿疼痛。

“总之，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗单药治疗在该患者群体中，表现出具有临床意义的抗肿瘤获益，且安全性特征良好、可控，”Kudo说。“我们希望在未来的医学会议上对这些数据提供进一步的见解。”

参考资料：

BeiGene announces positive global phase 3 trial results fro PD-1 inhibitor tislelizumab in first-line unresectable hepatocellular carcinoma. News release. BeiGene. August 9, 2022. Accessed August 9, 2022.