Structure：科学家成功利用超级计算机阐明细胞膜关闭促癌蛋白表达的分子机理
2017-04-06 生物谷 生物谷
最近，一项发表在国际杂志Structure上的研究报告中，来自凯斯西储大学医学院的研究人员通过研究利用超级计算机阐明了细胞膜控制主要促癌蛋白形状以及功能的分子机制，这种蛋白是一种名为K-Ras的小型酶类分子，其能够吸附到细胞膜上，并且能够感知来自细胞外部的信号分子。 在癌症发生期间，功能失调的K-Ras
最近，一项发表在国际杂志Structure上的研究报告中，来自凯斯西储大学医学院的研究人员通过研究利用超级计算机阐明了细胞膜控制主要促癌蛋白形状以及功能的分子机制，这种蛋白是一种名为K-Ras的小型酶类分子，其能够吸附到细胞膜上，并且能够感知来自细胞外部的信号分子。
在癌症发生期间，功能失调的K-Ras会激活细胞内部的蛋白，随后诱发肿瘤生长以及癌症转移，K-Ras的功能类似于一种总爱惹麻烦的分子开关，其在很多癌症中会一直处于开启状态，尤其是胰腺癌，本文研究不仅阐明了如何利用一种新方法来研究K-Ras的功能，还阐明了如何利用蛋白质的几何学特性来解释其在癌症进展过程中扮演的角色。
文章中，研究者解释了细胞膜中的脂肪和电荷如何完全改变K-Ras的方向，一种特殊类型的脂质水平过高就会转变K-Ras，使其活性部分远离细胞膜而进入到细胞中，在细胞中其就会传递促癌信号，而其它细胞膜脂质会帮助把驱动癌症蛋白质的其它部分藏起来，从而使其与细胞膜亲密接触而变得不活跃。
Matthias Buck博士说道，实验研究发现，促癌蛋白K-Ras在细胞膜中的定位或许和其功能有着重要的关联，而一种名为PIP2的特殊类型的膜脂会对蛋白质进行重新定位使其更加具有活性，而且会诱发癌症发生。限制细胞膜中PIP2的浓度或许就能够使得突变的K-Ras蛋白隐藏起来，而特定的细胞信号脂质也会改变致癌Ras蛋白的活性，这也就表明，通过抑制在细胞中制造特殊信号脂质的酶类或许就有望干扰肿瘤的进展。
这项研究中，研究人员深入解析了K-Ras蛋白的结构，同时阐明了该蛋白与细胞膜之间的相互作用机制；研究者将蛋白质置于不同的细胞膜上，并在计算机模拟的情况下对所有五种K-Ras定位进行了研究，每一种模拟都能够帮助研究人员预测K-Ras蛋白如何进行自旋和定位来适应细胞膜的位置，同时还能够帮助预测每一种细胞膜表面的电荷范围。
研究者Buck指出，诸如这样的实时模拟需要巨大的计算能力，而我们非常有幸能够使用一种特殊的计算机（Anton）来进行分子动力学的模拟。长期以来，K-Ras一直被认为是药物设计的头号靶点，但本文研究发现，蛋白质有害的物理特性或许取决于其细胞膜的环境，而这将能够帮助研究人员进行更深层次的癌症预防探索性研究。K-Ras与细胞膜之间相互作用的特性或将帮助研究人员进行多个不同方向的药物设计开发，相比直接靶向作用K-Ras靶点，有时候重点研究细胞膜或许会取得更多的研究成果。
原始出处：
Zhen-Lu Li, Matthias Buck. Computational Modeling Reveals that Signaling Lipids Modulate the Orientation of K-Ras4A at the Membrane Reflecting Protein Topology. Structure, (2017), doi:10.1016/j.str.2017.02.007.
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