STTT：四川大学李为民/张莉/王成弟揭示肺腺癌和鳞癌之间的异质免疫景观

对非小细胞肺癌(NSCLC)患者免疫治疗策略的选择和临床反应的预测是至关重要的。单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术使研究人员有机会剖析肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)这两种主要的NSCLC亚型之间的不同免疫特征。

2022年8月26日，四川大学李为民、张莉及王成弟共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“The heterogeneous immune landscape between lung adenocarcinoma and squamous carcinoma revealed by single-cell RNA sequencing”的研究论文，该研究利用单细胞RNA测序解析了肺腺癌和鳞癌之间的异质性免疫景观。该研究对来自19例NSCLC患者的40个肿瘤和匹配的相邻正常组织的72,475个免疫细胞进行了scRNA-seq测序，并绘制了系统的免疫细胞转录组图谱。基于癌症基因组图谱(TCGA)对不同的细胞组成、差异表达基因(DEGs)、细胞与细胞间相互作用、假时间轨迹、转录组因子和预后因子进行联合分析，该研究揭示了细胞毒性和效应T细胞和NK细胞以及不同功能的巨噬细胞(Mφ)亚型在LUAD和LUSC之间免疫微环境异质性中的核心作用。Mφ在LUAD中优势亚型为FABP4-Mφ，在LUSC中优势亚型为SPP1-Mφ。

重要的是，该研究发现了一个新的与淋巴细胞相关的Mφ簇，并将其命名为SELENOP-Mφ，并进一步确定了其在两种类型中的抗肿瘤作用，尤其是在LUAD中。该研究对免疫异质性和Mφ簇定义的全面描述有助于在临床实践中设计肺癌患者的个性化治疗。总之，该研究通过对免疫微环境中细胞组成、状态和动态的了解，有助于解释两种主要NSCLC亚型的差异，并为未来肺癌临床工作流程中TME治疗靶点的开发奠定了基础。

免疫治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)中具有持续的临床意义。然而，由于固有的基因组和免疫原性异质性，一种特定形式的免疫治疗是否对不同的患者有效可能很难预测。肺癌是癌症相关死亡的主要原因，全球每年有179.6万人(18%)死于肺癌。NSCLC占肺癌病例的85%以上，其中肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)是NSCLC的两大亚型，约占NSCLC病例的80%。为了揭示肺癌亚型的不同基因在患者中的作用，出现了可能有助于不同治疗决策的新研究机会。

在肿瘤微环境(TME)中有多种治疗反应的预测因子，包括基因组特征、转录组特征和表观遗传修饰，这也导致了不同癌症亚型的临床反应的异质性，并协调了肿瘤进展的有利或不利结果。作为TME的重要组成部分，免疫微环境包括包括巨噬细胞(Mφ)、淋巴细胞、单核细胞和树突状细胞(DC)在内的综合免疫细胞，以及包括程序性细胞死亡-1 (PD-1)、程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)在内的免疫检查点分子，其中许多在临床实践中被认为是推定的生物标志物。

考虑到肿瘤微环境的复杂性，单细胞RNA测序(scRNA-seq)可以在单细胞分辨率下进行全面的转录组分析，对细胞多样性进行公正的分类，是广泛研究肿瘤微环境中免疫异质性的一个有前景的工具。与平均信号的批量测序相比，scRNA-seq具有独特的询问特定细胞亚群和状态的能力。然而，现有的研究主要集中在TME中的基质细胞和癌细胞，例如Lambrechts和同事阐明了肺癌TME中基质细胞的异质性。然而，Guo和同事已经通过单细胞测序确定了T细胞的特征。然而，在单细胞分辨率下肺癌免疫格局的动力学和分子特征仍然很大程度上是未知的，更不用说LUAD和LUSC之间不同的免疫图谱的细节了。

免疫细胞在LUAD和LUSC异质性中的不同基因表达模式（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

为了弥合这一差距，在这项研究中，首先试图提供肺癌的免疫细胞图谱，并比较 LUAD 和 LUSC。作者对来自19例NSCLC患者(LUAD: n = 10；LUSC: n = 9)，综合表征了免疫细胞的转录组特征，解码了细胞百分比的动态变化，并确定了LUAD和LUSC之间的细胞亚型异质性和细胞间相互作用。本研究通过对免疫微环境中细胞组成、状态和动态的了解，有助于解释两种主要NSCLC亚型的差异，并为未来肺癌临床工作流程中TME治疗靶点的开发奠定了基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01130-8