介入与否——稳定性冠心病的两难抉择

导语：COURAGE研究结果发表之时曾引起学界的广泛热议，最新发表的荟萃分析与2007年COURAGE研究结果遥相呼应，其结果表明，稳定性冠状动脉疾病（CAD）患者在理想药物治疗基础上增加经皮冠状动脉介入治疗（PCI）只能轻度缓解疼痛，对死亡与心肌梗死并无保护作用。荟萃分析的作者、美国纽约大学Bangalore博士进一步指出，该荟萃分析中纳入的临床试验较既往更为严格，结果更为可靠，如，排除了入组1周内发生急性冠状动脉综合征患者，考虑了随访时间、统计学方法更为稳健等。为了客观、科学、理性地认识PCI技术在CAD治疗中的作用。东南大学附属中大医院马根山教授、北京大学第一医院许玉韵教授分别以不同的立场对上述问题给予科学阐述，并由胡大一教授作特邀点评。

东南大学附属中大医院 马根山 陈中璞

稳定性CAD的治疗意义在于减少转为急性冠状动脉综合征（ACS）的风险、避免猝死、减少缺血发作次数、减轻心绞痛症状和改善生活质量。PCI治疗在改善症状、提高生活质量等方面具有明显优势，但尚无充分证据表明PCI治疗能够降低稳定性CAD的临床终点事件的发生率，一些随机对照研究和荟萃分析甚至质疑PCI在稳定性CAD中的治疗价值。

2007年，发表在N Engl J Med上的血运重建和强化药物治疗的临床转归（COURAGE）研究比较了药物联合PCI和单纯药物治疗稳定性心绞痛的临床效果。该研究随机入选了2287例慢性稳定型心绞痛患者，平均随访4.6年，其中PCI组1149例，使用裸金属支架治疗；药物组1138例，接受优化药物治疗。结果发现，两组患者的主要复合终点发生率无显著性差异（19.0% vs. 18.5%，P=0.62），药物联合PCI组在活动受限评分、生活质量西雅图问卷和心绞痛频发程度等方面均明显优于单用药物组；PCI联合药物治疗组心绞痛缓解率在随访1年和3年时显著高于药物治疗组（66% vs. 58%，P<0.001；72% vs. 67%，P=0.02），但随访5年时上述获益消失（74% vs. 72%，P>0.05）。该研究提示，PCI可以缓解稳定性CAD症状、改善生活质量，但并不能减少死亡和心肌梗死等心血管事件。由于减少心血管事件发生并不是CAD治疗的唯一目的，因此，在2008年，COURAGE研究小组对同一个患者群再次进行分析，结果发现，无论是药物治疗还是介入治疗都能明显提高运动耐力、减少发作频率、改善生活质量；而在24个月内，介入治疗改善的程度高于单纯药物治疗。COURAGE研究本身也存在一些缺陷，如受试者选择性过高、且多为低危患者，接受PCI者多为不完全血运重建、没有使用药物洗脱支架；33%的受试者由药物治疗转为了介入治疗等，这些因素在很大程度上对试验结果造成了影响。

作为前瞻性多国多中心的随机对照试验，FAMEⅡ研究比较了血流储备分数（FFR）指导下的PCI加理想药物治疗（OMT）与单用OMT治疗的临床预后、安全性和费效比。欧洲和北美28个国家的1220例稳定性CAD患者参加了该研究，其中，具有至少1处FFR≤0.80的狭窄病变者888例，随机分入FFR指导下的PCI+OMT组447例，单纯OMT治疗组441例，评价指标为24个月的主要事件（全因死亡、心肌梗死和紧急再次血运重建）发生率。试验过程中，PCI+OMT治疗使紧急血运重建率得以显著降低，该试验于2012年1月被提前终止。2012年，ESC公布了研究结果，与单纯OMT相比，FFR指导下的PCI+OMT治疗组主要事件发生率显著低于单纯OMT组（4.3% vs. 12.7%，P<0.001），该差异是由PCI+OMT组的紧急血运重建率降低所致（1.6% vs. 11.1%，P<0.001）。但二者在死亡率及急性心肌梗死发生率方面无显著性差异。该研究表明，对稳定性CAD患者，当心肌缺血明显（FFR≤0.80）时，PCI联合药物治疗远期效果显著优于单纯药物治疗；而心肌缺血不显著（FFR>0.80）时，单纯药物治疗即可获得较好效果。

2008年的一项荟萃分析纳入17个随机临床试验，共7513例患者，其中PCI组3675例，药物组3838例，平均随访51个月，探讨了PCI联合药物治疗和单纯药物治疗对稳定性CAD长期不良事件的影响。结果显示，PCI联合药物治疗组全因死亡相对单纯药物治疗组降低17%，心源性死亡降低了29%，而非致死性心肌梗死则降低了56%，提示PCI联合药物治疗可能改善稳定性CAD患者的远期生存率。当然，荟萃分析入选的医院较多，不同研究的标准化治疗不完全一致，得到的结论只能作为一种建议。

2012年发表在Circulation上的文章“纽约稳定性冠心病患者接受PCI和不接受PCI的疗效对比研究”中，回顾性研究了2003～2008年9586例纽约地区稳定性CAD患者，其中常规药物治疗组1100例，PCI联合常规药物组8486例。按患者的基本特征分析后筛选出1866例，每组933例，均经冠状动脉造影证实近端冠状动脉或主要分支至少狭窄70%，排除了严重的左主干病变、心绞痛分级Ⅵ级、恶性心律失常，平均随访时间为4年。结果显示，与常规药物治疗组相比，PCI联合常规药物治疗组的致死性心肌梗死（16.46% vs. 21.15%，P=0.003）、死亡（10.15% vs. 14.53%，P=0.002）、心肌梗死再入院（8.02% vs.11.33%，P=0.007）、再次血运重建（24.05% vs. 29.12，P=0.005）的发生率均较低，但小于65岁或单支病变者两组无显著性差别。该研究属于观察性研究，入选患者更加高危，采用常规药物治疗，PCI比例较高，且主要应用药物洗脱支架，因此与现实情况更加接近。

乙方：逻辑推理并非总是真理，药物仍是稳定性CAD治疗的基石 

北京大学第一医院 许玉韵

稳定性CAD是指稳定性劳力型心绞痛，也包括有创或无创检查发现的无症状性CAD。稳定性CAD患者冠状动脉狭窄程度通常在70%～95%之间，从冠状动脉造影的斑块形态学分析，多数患者斑块是稳定的，不稳定斑块约占20%～30%。冠状动脉固定性严重狭窄是导致稳定性CAD患者心绞痛发作的主要病理生理学因素。因此，解除血管狭窄理论上可以消除心绞痛发作的病理生理因素，从而提高患者的生活质量，并改善远期预后。

COURAGE研究的患者依据指南全部接受理想的药物治疗，包括他汀类药物、抗血小板治疗（阿司匹林81～325 mg/d，若不耐受阿司匹林则应用氯吡格雷 75 mg/d，PCI治疗组为阿司匹林和氯吡格雷联用）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β受体阻滞剂、强化降脂治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到60～85mg/dl、抗缺血治疗（长效的美托洛尔、氨氯地平和硝酸酯类药物）。在此基础上，患者随机接受或不接受PCI治疗。结果显示，两组患者的主要终点（死亡或心肌梗死）和次要终点（死亡、心肌梗死、脑卒中或因ACS住院）均未见显著性差异。药物联合PCI组和单独药物组的心肌梗死发生率分别为13.2％和12.3％，因ACS住院发生率分别为12.4％和11.8％。在随访过程中两组患者的心绞痛均显著缓解。加用PCI的主要获益是心绞痛症状缓解。单独药物治疗组中有三分之一交叉至需用PCI，但值得强调的三分之二的患者并不需要PCI；而21.1％的药物联合PCI的患者需再次行冠状动脉旁路移植术（CABG）等血运重建术。随后进行的卫生经济学分析显示，在3年随访期中PCI治疗组患者所花费医疗费用较药物组增加5295美元，其效价比显著差于强化药物干预。

COURAGE试验堪称一项具有里程碑意义的研究，该研究提示，对于稳定性CAD患者，遵循指南原则，实现理想的循证用药，并指导患者改变生活方式（戒烟、运动）是最重要的基本治疗。尽管COURAGE研究纳入人群是经过高度选择的稳定性CAD患者，其结果不一定适用于所有稳定性CAD患者，但其结果至少提示，逻辑推理并不总是真理，相当一部分稳定性CAD患者在积极生活方式干预和药物治疗下，并不需要进行PCI治疗。

ACME研究 ACME研究是第一个比较PCI与药物治疗的随机试验，旨在探讨PCI治疗CAD是否优于药物治疗。该研究共入选冠状动脉造影示单支病变的稳定性心绞痛患者212例，其中接受药物治疗者107例，接受PCI治疗者105例。主要终点是6个月时的运动耐量和症状变化。结果显示，在改善运动耐量方面PCI比药物治疗更有效，但其治疗费用与并发症发生率均高于药物组。随访结束时，两组间死亡与心肌梗死的发生率未见显著性差异。后续ACME-2研究同样未能证实PCI治疗在改善患者预后方面的优势。值得注意的是，ACME研究的药物组的治疗方案远无目前完善，他汀类药物与ACEI的使用情况严重不足，而上述药物改善预后的作用已被大量临床试验所证实。

RITA-2研究 共入选稳定性心绞痛患者1018例，随机分别接受PCI或药物治疗。研究终点为全因死亡、非致死性心肌梗死复合终点。随访中位时间为2.7年。结果显示，PCI组终点事件发生率为6.3％，药物治疗组为3.2％（P=0.02）；两组患者心绞痛症状均有显著改善，但PCI组优于药物治疗组；PCI组7.9％的患者需行CABG，11％进行了再次PCI，药物治疗组有23％接受血运重建治疗。随后，研究者对受试者继续进行随访（随访中位时间为7年），结果表明，PCI组死亡或心肌梗死的发生率为14.5％，药物治疗组为12.3％（P=0.21)；在症状缓解及运动时间方面，PCI组优于药物治疗组，该结果提示，PCI治疗只是在缓解症状方面具有一定优势，但在改善预后方面并不优于药物治疗。

AVERT研究 该研究首次比较了以他汀类药物强化降脂为主要内容的药物治疗与PCI治疗的效果。该研究共入选341例单支或双支病变患者，随机分为PCI组与药物治疗组。药物治疗组患者接受阿托伐他汀80 mg/d以及其他常规药物治疗。对两组患者平均随访18个月，主要终点为心源性死亡、心脏骤停、非致死性心肌梗死、卒中、血运重建和因心绞痛恶化需要住院等复合事件。随访期间，13％的药物治疗患者和21％的PCI治疗患者发生1次或多次缺血事件（P=0.048）。本研究结果提示强化降脂治疗可能较PCI更有助于改善患者预后。

在稳定性CAD的治疗方面，目前存在两方面趋势：首先，药物治疗学日趋完善，循证医学证据已经表明，积极、合理使用他汀类药物、抗血小板药物、β受体阻滞剂与ACEI可显著降低终点事件发生率并改善预后；其次，血运重建技术（PCI与CABG）及相关设备逐渐完善，成功率日益提高。结合现有证据，对于低危稳定性CAD患者，包括强化降脂在内的药物治疗在减少心血管事件方面与PCI同样有效。对于相对高危险与多支血管病变患者，PCI缓解症状更为显著，但生存率获益尚不明确。

血运重建治疗应建立在药物治疗基础之上，主要适用于药物治疗不能满意控制症状、无创检查提示较大面积心肌存在风险的患者，其禁忌证包括仅1～2支血管病变（不包括LAD近段狭窄）且无症状或症状轻微者；未经过充分药物治疗或无创检查未显示（或仅有少量）缺血/存活心肌者；非左主干冠状动脉边缘狭窄（50％～70％），无创检查未发现心肌缺血者；以及不严重的冠状动脉狭窄等情况。因此，应将药物治疗视为稳定性CAD治疗的基础，只有在药物治疗效果不佳或患者发生缺血事件风险较大时方考虑血运重建措施。然而，也有多项证据显示，即使PCI较单纯药物治疗并未显著降低患者的死亡率，其生活质量还是有明显提高的。究竟哪些稳定性CAD患者需要给予介入治疗、如何选择最佳治疗方案当前仍然是困扰临床医生的难题。　

北京大学人民医院 胡大一

COURAGE研究结果发表不仅受到学术界热议，也受到社会的广泛关注。没有完美无缺的临床试验，因此站在不同角度对COURAGE研究的解读明显不同。《国际循环》编辑部组织许玉韵教授与马根山教授开展争鸣，由两位教授分别有所侧重地讨论了理想药物治疗与PCI对稳定性CAD治疗的意义与价值，但在临床上，二者是相辅相成的。

我想在二位教授基于各自表述达成共识的基础上作一些点评：

一、理想的药物治疗是稳定性CAD患者治疗的基础，稳定性CAD患者无需急诊介入，有充分时间先实现理想药物治疗。康复/二级预防是当前医疗服务的短板，他汀类药物、阿司匹林、β受体阻滞剂和阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的ACEI或ARB等药物治疗的循证理想状况仍然难以实现。PURE研究显示，我国明确诊断CAD患者出院回家后坚持服用他汀类药物者不到3%，坚持服用抗血小板药物制剂者为18.6%，坚持服用ACEI/ARB和β受体阻滞剂者不到10%，且无帮助患者个体化调整剂量和控制危险因素达标的系统服务，β受体阻滞剂剂量过低是普遍问题，只治不管是现有医疗体制的严重问题。

二、充分药物治疗后仍有不缓解的明显心绞痛症状，或经解剖与功能评估存在较大面积心肌缺血的患者可以考虑PCI。“只要狭窄≥70%就需要支架”的话语不时出现在医生甚至专家口中，基层医生与公众都知道，冠状动脉狭窄程度＜70%无需PCI，但即使狭窄程度≥70%，也未必一定都要PCI，应充分考虑症状与心肌缺血范围。

三、需要血运重建≠PCI。左主干、前降支近端，多支病变、尤其合并糖尿病的患者应首选CABG。

四、对患者症状要认真问诊分析，注意焦虑、惶恐、抑郁等症状，开展“双心门诊”十分必要，有症状就扣“不稳定性心绞痛”的帽子并非个别现象。目前冠状动脉CT使用过于泛滥，其与随后的冠状动脉造影和PCI联动，使一些无症状、症状不严重或合并焦虑抑郁症状但狭窄不重的临界病变患者接受了PCI的过度治疗。

五、药物洗脱支架需长期“双抗”，其带来的出血风险也应术前评估。

美国心脏病学学会（ACC）公布的数据显示，ST段抬高心肌梗死（STEMI）的直接PCI接近99%应用合理，而在接受稳定性CAD的择期PCI患者中，不适宜者占12%，疗效不肯定者占38%，两者相加高达50%。COURAGE研究之后，最新发表的荟萃分析纳入的临床试验比以往更严格，结果更可靠，它再次强调，理想药物治疗基础上增加PCI仅轻度缓解疼痛，不减少死亡与心肌梗死发生率。

我国稳定性心绞痛患者药物治疗不理想、依从性差，而PCI做得过于激进，PCI在扩张狭窄病变的同时，也可使稳定斑块破裂，成为“不稳定”病变。因此，不要试图在患者身上做得过多，对稳定性CAD患者不恰当地使用PCI是患者的风险，也是医生和医院的“麻烦”。