OCT对药物洗脱支架新生内膜覆盖的评价
2011-12-17 MedSci原创 MedSci原创
哈尔滨医科大学附属第二医院心内科,教育部省部共建心肌缺血机理与诊疗技术重点实验室 作者：侯静波 贾海波 于波 1 介绍 药物洗脱支架的诞生显著降低了再狭窄率的同时延迟了内膜修复进程。但支架新生内膜覆盖不全及内皮化不全会增加晚期支架内血栓形成的风险。因此准确识别支架表面新生内膜覆盖情况对评价DES的有效性和安全性至关重要。然而传统的血管内超声由于分辨率的限制
哈尔滨医科大学附属第二医院心内科,教育部省部共建心肌缺血机理与诊疗技术重点实验室 作者：侯静波 贾海波 于波
1 介绍
药物洗脱支架的诞生显著降低了再狭窄率的同时延迟了内膜修复进程。但支架新生内膜覆盖不全及内皮化不全会增加晚期支架内血栓形成的风险。因此准确识别支架表面新生内膜覆盖情况对评价DES的有效性和安全性至关重要。然而传统的血管内超声由于分辨率的限制，对厚度小于100µm的薄新生内膜并不能识别，尽管血管内镜可以识别支架表面薄层新生内膜，但并不能进行准确的定量分析。相反，光学想干断层成像技术（OCT）作为一种新型血管内成像技术，分辨率高达 5～10µm，是血管内超声的10倍左右，达到光学活检的水平，可以准确检测支架支撑杆表面覆盖组织的厚度、异质性，内膜覆盖面积，晚期支架内血栓形成，以及内膜下脂质样物质沉积，以判断支架内新生内膜的覆盖程度，评价冠脉血管对不同药物洗脱支架反应，并可进行准确的定性和定量分析。
2 OCT的成像原理
OCT 技术的原理与IVUS成像原理有些类似，它是使用能量束在血管腔内进行360o周向扫描，获得血管横断面图像。A型超采用声波来测量长度，而OCT采用的是光波测量距离。由于光波的波长和传播速度远远高过声波，故而两者比较后者的精确性明显高。目前OCT使用的光源为Superluminescent LED-超级发光二极管，由Superluminescent LED 发出820nm波长的红外光（不可见光）投射后，在分光镜上分成两束：一束作为参考光被反射镜反射回，另外一束投射到检查的标本（血管壁），光线被不同层面的组织反射回。这束光和参考光发生了共振和干涉，形成低相干的光信号，即OCT的信号被计算机采集获得，通过比较分析反射波和参考波即可获得关于组织（血管壁）反射性和距离的数据。通过特定的程序分析，立即可以获得相应的定性和定量结果。因此OCT不仅成像速度快，而且其最大优势在于它的高分辨率，到目前为止，它是最高分辨率的血管内成像技术，分辨率为5～10μm，比血管内超声成像分辨率高10倍，接近观察到组织水平。
3 OCT评价支架内膜覆盖的安全性，可行性和准确性
OCT用于检测支架内新生内膜的安全性，可行性和准确性已被多个研究证实。2005年Teruyoshi Kume等人首次利用OCT在一位DES植入5年后因白血病死亡的男性患者中，观察冠状动脉标本中支架支撑杆新生内膜覆盖情况以及贴壁情况，且与病理有良好的相关性，与之相比，IVUS并不能完全显示新生内膜。随后，Kume等人又利用OCT与IVUS分别对18具尸体中54段冠状动脉的内膜和内膜+中膜厚度进行测量，并分别与组织学对比，结果显示，OCT对内膜及内膜+中膜厚度测量的准确率明显高于IVUS，OCT影像与组织学的相关性明显高于 IVUS(OCT：r=0.95；IVUS：r=0.88)，认为OCT技术是目前唯一能准确测量内膜增厚的影像学方法。日本学者Daisuke Matsumoto等对34例患者（共57枚SES）在植入SES后6个月时利用OCT和IVUS对SES新生内膜覆盖的覆盖情况进行对比研究。评价每个 SES的支撑杆表面新生内膜厚度和贴壁情况，OCT检查结果显示，新生内膜平均厚度为52.5μm (28.0μm, 147.6μm)，有64%的支架支撑杆有薄新生内膜覆盖。而IVUS对绝大部分支架的新生内膜未能检出。因为大多新生内膜的厚度<100μm，超过了IVUS的最高分辨率。进而得出结论：在检测覆盖于SES支架支撑杆上薄的新生内膜方面，OCT是一种非常有效的成像技术，优于IVUS。此外，Yoriyasu Suzuki 等对共植入33枚支架的16只猪在支架植入后1个月时，分别应用OCT和IVUS观察支架表面轻度增生内膜（新生内膜面积占支架总面积<30%）厚度及面积，并与组织学结果进行对比，分析二者与组织学结果的相关性，评价OCT和IVUS对支架表面较薄新生内膜的诊断准确率。结果发现，OCT对轻度增生支架内新生内膜的诊断准确率明显高于IVUS。但当支架内有血栓形成时，OCT影像对无内膜覆盖支架支撑杆的识别可能存在一定缺陷。除了冠脉内清晰可见的血栓，支架内的所有冠脉结构均被认为是新生内膜。然而，一些外观较松散的绒毛样组织可能并非新生内膜，而是纤维蛋白的沉积。遗憾的是，到目前为止，还无法在活体内将二者进行鉴别。另外，冠脉内这种内皮样结构是否具有成熟内皮的功能（如抗栓）目前尚无定论。当支架内有纤维蛋白沉积或血栓附着于时，OCT可能低估无内皮化的支架支撑杆。
4 OCT与其他成像技术的比较
目前在临床上最常用的血管内成像技术是IVUS，而OCT是当前最高分辨率的血管内成像技术，因此有必要对OCT与IVUS技术进行比较研究。近年来，一些关于IVUS的研究证实，尽管在一些长期随访研究中，IVUS对支架内的新生内膜的识别率是非常有限的。尤其对于早期支架内轻度增生的内膜，几乎不能识别。IVUS并不能对新生内膜成像是由于血管的组织缺陷还是IVUS的分辨率太低，目前还不清楚。OCT成像导管与血管内超声导管比较，OCT导管内仅有单一光纤维组成，不需要传感器，因而成像导管小，目前最小导管直径为0.014英寸。
冠脉血管镜技术（coronary angioscopy, CAS)是应用血管镜得到可视图像的一种方法。在1980年应用于临床，最初应用于冠状动脉搭桥手术时的动脉观察之后，逐渐用来检测冠脉内膜、冠脉斑块，血栓情况及支架内膜覆盖的评估等。血管镜对支架后新生血管内膜的观察，根据内膜覆盖的情况可分为四级；0级：支架杆表面无内膜覆盖，表面反光较强，与置入即刻相似；1级：支架杆表面非常薄的内膜，通过透明的内膜可见金属颜色，但无金属光泽；2级：支架杆无金属色泽，但未完全埋入内膜下；3级：支架小梁内膜完全覆盖，支架不可见。
尽管血管镜可以获得血管内膜很好的视觉效果，但它只能对内膜表面形态进行观察，并不能对新生内膜的厚度及内膜下结构进行定量分析。此外，血管内镜需要以球囊阻断前向血流来获得清晰的图像，这不仅限制了血管内镜对较长病变的检查，而且增加心绞痛，心肌梗死和心律失常的发生率。而新一代OCT（C7）成功解决了这一难题，可以在极短时间内完成对血管的扫描，不需要阻断血流，不仅提高了检查的安全性，而且使其分辨率进一步提高到4～10um。
5 OCT对支架新生内膜的研究现状
DES的问世显著降低了支架再狭窄和靶血管重建率。但DES在有效抑制平滑肌细胞过度增生与迁移的同时，抑制了血管内膜的修复，延迟支架的内皮化进程，导致DES植入后支架支撑杆新生内膜覆盖不全，从而增加IST的发生风险。尽管IST发生率较低（0.5%～0.6%），但会给患者带来致命的后果（猝死和心肌梗死），因此，晚期血栓的问题目前已成为倍受人们争议的焦点。IST的形成可能与以下几个因素有关：抗血小板药物的过早停用，支架内皮化延迟，支架聚合物导致的血管局部炎症反应和过敏反应，支架贴壁不良，支架支撑杆刺入斑块脂质核内以及病变特点（如开口病变，弯曲病变）等。其中倍受人们关注的是支架的内膜覆盖的问题。最近研究证实，晚期支架内血栓的形成与DES内皮化不全密切相关，Aloke V. Finn等证实支架的新生内膜覆盖率是IST最好的形态学预测指标。尽管一些支架内有新生内膜的覆盖，但是否由正常内皮细胞组成以及是否具有正常的血管内皮功能（如抗血栓）等问题，有待于进一步研究证实。
一项入选68例病人的支架植入术后9个月OCT随访的临床研究表明，OCT能够清楚地比较不同药物洗脱支架植入后贴壁不良，支架小梁表面内膜覆盖以及新生内膜增生情况。近期一项入选36例病人的西罗莫司药物洗脱支架植入术后6个月和12个月OCT评价再内皮化和新生内膜覆盖临床研究的结果提示，在6个月和 12个月，大部分支架支撑杆都有新内膜覆盖，但仅有很少部分支撑杆完全被覆盖，因此，通过应用OCT评价未被覆盖的支架支撑杆的情况，决定是否采取更长时间的抗血小板治疗。此外，J-S Kim和I-K Jang等通过对Endeavor支架植入后的9个月支架内膜覆盖的研究，提出新生内膜异质性评分来评价支架内膜覆盖模式，将新生内膜覆盖模式根据异质性评分分为四级；0：无新生内膜覆盖；新生内膜厚度<100µm；2级：新生内膜厚度在100～200µm；3级：>200µm。
2008年10月在美国华盛顿召开的第20届TCT大会上，公布了ODESSA研究，用OCT评价药物洗脱支架的安全性。该研究为前瞻性、随机对照研究，比较了常用的不同冠脉洗脱支架和金属裸支架置入后内膜覆盖的程度，特别探讨了长病变置入多枚DES后支架重叠部位的组织覆盖。与血管内超声相比，OCT更清晰地观察在支架植入后内膜的覆盖程度，不论支架的近端、中部、远端，还是支架的重叠部位。除此之外，OCT对于特殊支架也有很好随访观察。对于可吸收镁支架的随访观察，对于游离多聚体来氟米特涂层支架的观察，OCT均有良好的观察能力。
目前正在进行的几项临床研究均采用OCT为主要研究手段评价不同DES植入后不同时期的内膜覆盖模式，我们中心也在进行一系列应用OCT研究有关不同类型 DES(有载体、无载体及可降解载体)的长期内膜覆盖情况的前瞻性研究，相信这些研究结果对未来冠心病介入治疗的理念有新的启示和指导。
6 OCT技术在临床应用中存在的问题
目前OCT 技术在临床中主要有以下问题：第一，首先它是有创检查，不易被患者接受。第二,由于其组织穿透力较弱，应用时会发生血液干扰，明显影响图像质量。成像导管处于血液环境中，单位体积血液内大量红细胞对OCT光源产生了广泛的散射，从而导致血管壁局部图像失真。目前克服这一情况的主要方法有，一种是在成像部位注射生理盐水以阻止红细胞的进入，另外一种是应用低压阻断球囊导管（小于0.5个大气压）阻止血液流动，再利用生理盐水代替局部血液来进行成像。目前，新一代OCT( C7 FD-OCT)无需阻断血流， 可以在极短的时间内完成扫描，因此对左主干病变、开口病变和心功能较差患者收益更多。第三， OCT成像导管是由光导纤维组成，容易折断损害，操作应格外小心，需要对成像导丝进一步改善。新一代OCT成像导丝外有金属外鞘的保护，增加了导丝的抗折能力。
从有限的资料可以看出，OCT成像系统可以清晰显示各种冠状动脉硬化斑块的特征，评价支架后（尤其是药物洗脱支架）支架支撑杆是否未贴壁、支架位置是否不良、组织撕裂、组织脱垂、支架内再狭窄及观察血栓等均有重要临床意义。OCT有望成为评价新生内膜，评价支架治疗效果的理想手段。
7 总结
随着OCT技术的飞速发展，OCT不仅被用来分析冠脉内细微结构包括斑块特征及管壁结构特征。未来，OCT除了为我们提供血管壁的详细信息外，必将会在血流动力学和显微生物力学特性方面给我们提供更多有用信息。OCT与荧光技术的结合以及纳米颗粒标记物的应用会进一步扩大OCT的应用领域。这些技术的联合有助于我们对不稳定斑块更进一步的认识从而优化冠心病的治疗，降低医疗卫生支出。
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