Redox Biol 美国天普大学杨晓峰教授团队揭示早期高脂血症诱发代谢重编程的新机制

受训免疫(trained immunity, TI)是指先天免疫系统能够形成非特异性免疫记忆，在感染性疾病中提供保护，增强促炎细胞因子的产生，促进慢性炎症的能力。然而，在动脉粥样硬化的发生过程中，代谢物在受训免疫中起什么作用目前尚不清楚。

2023年6月16日，美国天普大学路易斯-卡茨医学院的杨晓峰教授团队在Redox Biology期刊发表了题为“Early hyperlipidemia triggers metabolomic reprogramming with increased SAH, increased acetyl-CoA-cholesterol synthesis, and decreased glycolysis”的论文，首次报道了四个主要器官(主动脉、心脏、肝脏和血浆)如何调节早期高脂血症的代谢物，以及揭示了早期高脂血症受训免疫的三个新特征：S-腺苷基同型半胱氨酸(SAH)-低甲基化依赖性、乙酰辅酶A -胆固醇生物合成依赖性和糖酵解依赖性，从而为治疗CVDs提供了潜在新靶点。

首先，作者通过多器官代谢组学分析发现，在早期高脂血症ApoE^-/-小鼠的主动脉、心脏、肝脏和血浆中分别有30、122、67和97种代谢物上调，其中多达91种显著上调的代谢物是新发现的，部分具有促炎和促动脉粥样硬化功能。利用代谢图谱数据库分析上调的代谢物的细胞内定位，发现92%的上调代谢产物主要位于细胞外空间、胞质溶胶和线粒体。在上调的代谢产物中，9种被鉴定为尿毒症毒素，13种被发现能促进受训免疫。

随后，作者发现在早期高脂血症中，没有高同型半胱氨酸血症(HHcy)的情况下，S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)显著增加，从而促进了一种新型的SAH低甲基化受训免疫。这些结果表明，SAH水平的变化可能与免疫系统的受训和动脉粥样硬化的发展有关。

1,5-羟基葡萄糖醇(1,5-AG)可以在短期血糖变化的情况下提供血红蛋白A1c(HbA1c)补充。作者发现，早期高脂血症可引起短期葡萄糖波动，伴随着1,5-AG的增加，出现糖原分解和葡萄糖降低，这意味着一种新型的独立于糖酵解的受训免疫。进一步，作者通过代谢物-传感器分析，发现6种上调代谢物不仅进行代谢，而且结合特定的传感器进行细胞内和细胞间信号传递。这表明代谢产物可能在细胞内外发挥重要的信号传递作用。

交叉组学研究发现，在ApoE^-/-主动脉中，105个代谢物合成酶中有11个转录上调，其中一些合成酶参与ROS、胆固醇生物合成和炎症，这表明这些代谢物合成酶可能在动脉粥样硬化的发展中发挥重要作用。同时，作者发现抗氧化转录因子NRF2在早期高脂血症中可抑制受训免疫定向的代谢重编程，从而抑制动脉粥样硬化。

综上所述，本文主要研究了ApoE^-/-小鼠早期高脂血症的代谢组学变化，以及这些变化与动脉粥样硬化的关系。此外，受训免疫定向的代谢重编程和ROS的产生也与动脉粥样硬化有关。抗氧化转录因子NRF2可以抑制受训免疫定向的代谢重编程，从而减少ROS的产生，有助于抑制动脉粥样硬化的发展。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723001726?via%3Dihub