分子诊断:进击的2020,如何持续领跑IVD?

2020-08-07 转化医学网 转化医学网

上游基因测序仪迎来三、四代技术迭代,数字PCR仪优势碾压,中游测序服务商激战正酣,分子诊断格局不断被改写。

29起融资,9起金额过亿,5家公司上市,2020年分子诊断方兴未艾,在IVD赛道持续火热。上游基因测序仪迎来三、四代技术迭代,数字PCR仪优势碾压,中游测序服务商激战正酣,分子诊断格局不断被改写。谁将在赛道中拔得头筹,创业公司的机会点又在哪里?

青桐资本持续关注IVD赛道,在分子诊断领域,累计服务20+项目。今年4月,成功助力「迅敏康」完成A轮融资;7月,又与医疗类基金共同主办IVD赛道项目专场路演,搭建医疗项目和投资机构的交流平台。

本文将从完整的产业链切入,重点聚焦上游仪器,尤其是纳米孔测序仪、数字PCR仪的技术优势、市场格局;在中游,我们将着重分析资本对测序服务商的投资逻辑,试图完整展现分子诊断产业链的发展现状与未来趋势。

分子诊断:IVD的黄金赛道

IVD,即体外诊断,是医疗器械的第一大市场,据《中国医药健康蓝皮书》数据,2019年其市场规模达723亿元,年复合增长率高达18.7%。它主要分为4大赛道:生化诊断、免疫诊断、分子诊断、POCT。其中,分子诊断被称为IVD的黄金赛道。

分子诊断,是应用分子生物学方法,检测遗传物质的结构或表达水平的变化,而做出诊断的技术。来自智研咨询数据,2019年我国分子诊断市场规模为115.8亿元,增长10.7%,预计2020年将达140.5亿元。

1.资本“宠儿”:29起融资事件,5家上市公司

2020年1-7月,分子诊断赛道累计发生29起融资事件,占整个IVD赛道的70%。融资高潮主要发生在3、4月份,3月7起,4月8起。从融资金额来看,单笔融资额过亿的有9起,华大智造以10亿美元刷新国内基因测序最大单轮融资纪录。累计78家投资机构入场,其中启明创投3次出手,分别参与诺辉健康D、E轮,和天深医疗B轮融资。

从二级市场来看,短短7个月,分子诊断领域已相继跑出5家上市公司。东方生物登陆科创板、万泰生物成功冲击A股、新产业生物在创业板挂牌上市。其中,万泰生物股价一路上涨,涨幅超16倍。美股市场方面,燃石医学、泛生子6月先后在纳斯达克上市。

2. 分子诊断为何如此“吃香”?

技术驱动、需求爆发、政策支持是分子诊断持续被市场追捧的三大推手。

首先看技术,分子诊断技术,尤其是基因测序、PCR的迭代,加速了行业格局的变化。在基因测序技术领域,二代高通量测序(NGS),大幅度降低检测成本,带动临床应用突破,促进肿瘤检测、无创产检等需求发展;尚处于研发阶段的三代单分子测序、四代纳米孔测序,为行业带来更多想象空间。在PCR技术方面,二代荧光PCR已是主流,临床应用广泛;三代数字PCR,近年来受到科研、临床青睐,大大推动了分子诊断在遗传病、病原体、癌基因检测等领域发展。

其次,从需求来看,一方面,下游科研、临床需求持续攀升,来自前瞻产业研究院数据,我国精准医疗市场规模,2013年仅130亿元,2019年已高达611亿元,预计2020年将突破722亿元。另一方面,新冠疫情催化了短期需求爆发,据国家卫健委数据,截止6月22日,全国医疗卫生机构核酸检测累计达9041万人份。另据财报显示,2020年Q1,华大基因营收增长了35.78%,硕世生物增长276.21%,从营收业绩层面也验证了这一现象。

另外,这与精准医疗、医疗器械等政策推动息息相关。2016-2019年先后出台12条政策,支持精准医疗;《高端医疗器械和药品关键技术产业化实施方案》《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》2个政策,推动了医疗器械国产替代、审批优化发展。

3.产业链: 上游仪器、中游测序服务商最“闪亮”

纵观整个分子诊断产业链,上游以原材料供应商、仪器研发生产商为主,其中基因测序仪、数字PCR仪较热,中游包括测序服务商、第三方独立医学实验室(ICL)、试剂研发生产商,下游医疗机构受“两票制”、“集采”推行的影响,势必在需求上发生变化。

从投融资数据看,截止2020年7月,28个融资项目中,涉及仪器研发生产的项目有15个,涉及试剂的有13个,提供测序服务的项目12个。其中,艾科诺、奥然生物等兼生产仪器、试剂;迅敏康、海美康济等既是测序服务商,又生产试剂。青桐资本观察发现,中游测序服务商,发展到一定规模,也会自研试剂,或向产业链上游延伸。

上游:基因测序仪、PCR仪“硬核出圈”

分子诊断上游,包括原材料和仪器。先看仪器,主要可分为5类:基因测序仪、PCR扩增仪、核酸提取仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪等。其中,基因测序仪、PCR仪凭借技术迭代、应用落地备受行业关注。原材料方面,由国外罗氏、Meridian life science、Solulink等巨头垄断,技术难度高,国内研发基本空白。

1.基因测序仪:三、四代技术有望刷新市场格局

基因测序,是通过测序设备对DNA分子的碱基排列顺序进行测定。国内基因测序市场保持稳定增长,来自智研咨询数据,2019年中国基因测序市场规模达94亿元,预计2020年将达110亿元。

基因测序作为分子诊断中的前沿技术,迄今已更迭4代:

一代Sanger测序,主要应用在科研,是测序的金标准,精确度达99.99%,但其痛点在于成本过高;

二代高通量测序(NGS),技术较成熟,并且大幅降低检测成本,是目前临床应用最广泛的基因测序技术。来自NIH报告显示,2001-2017年,测序费用从1亿美元降至1000美元。但二代NGS读长较短,精确度相对低;

三、四代测序,目前尚处于研发阶段,业界比较关注。青桐资本研究发现,行业内对三、四代技术分类未有统一定论,投资机构普遍认为,三代为单分子测序,包含纳米孔测序;创业公司,如罗岛纳米,则将单分子测序/生物纳米孔测序归入三代,四代为固态纳米孔测序。本文分类为,三代单分子测序、四代纳米孔测序。

1)固态纳米孔VS生物纳米孔

从三、四代的基因测序技术来看,生物纳米孔、固态纳米孔是目前2大前沿技术。固态纳米孔,主要在氮化硅、二氧化硅、石墨烯等绝缘材料上,利用离子刻蚀技术、电子刻蚀技术、聚焦电子束(FEB)或离子束(FIB)等,制作出纳米孔洞。生物纳米孔,主要采用α-溶血素,插入到纯净的双分子层脂膜中形成蘑菇状七聚体,组装成跨膜通道。

相比于生物纳米孔,固态纳米孔在稳定性、电流噪声、工艺集成方面具有优势,且准确率更高,费用更低。目前,国内固态纳米孔测序仪,都在研发阶段,根据理论推算,罗岛纳米的固态纳米孔测序仪,准确率可达99.99%,成本仅为5$/Gb。

由于三、四代测序仪技术壁垒较高,国内创业公司数量相对有限。来自动脉网不完全统计,截止2020年6月,国内16家测序仪厂商中,生产二代测序仪的有11家,而三代仅有1家,四代仅有3家。

2)国产替代风口持续

目前二代NGS测序仪牢牢占据科研、临床应用的主流,来自天风证券数据,2017年国内共1700台NGS测序仪,其中海外品牌占97%,国内市场基本被海外品牌垄断。但国外测序仪价格偏高,极大拉高了国内科研、临床成本,无论从国家层面,还是市场需求角度,国产替代已成一大趋势。

那如何实现测序仪国产化?来自青桐资本研究整理发现,主要可通过3种方式实现:第一,完全自主研发,2015年华因康基因自研生产了高通量测序仪HYK-PSTAR-IIA;第二,与国外测序仪厂商合作开发。泛生子和赛默飞,自2016年起联合开发测序仪,完善自身产品线;第三,收购国外技术内核,2013年华大基因收购美国Complete Genomics,随后快速发展,据华大官方数据,截止2020年5月,其测序仪全球装机量累计超过1700台。

国产替代目前在生产、价格方面已有突破。起步较早的测序仪生产商,部分已具备成熟的产品,华大智造的三款测序仪DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200,分别覆盖高中低通量场景。价格方面,来自华因康官方数据,其自研测序仪,相比国外同类产品,价格压缩50%。

2.PCR扩增仪:数字PCR仪成为新蓝海

PCR,即聚合酶链式反应,是用于放大扩增特定DNA片段的分子生物学技术。据智银资本《分子诊断第一赛道:肿瘤基因检测》,PCR产品在分子诊断中,临床应用和市场接受度最高,占比超过60%。

1)数字PCR技术,妥妥的“斜杠青年”

在分子诊断技术中,PCR发展最成熟。PCR扩增仪根据技术不同,主要分为3代。一代标准PCR仪,包括普通PCR仪、梯度PCR仪、原位PCR仪,只能进行定性分析,目前应用场景有限;二代荧光定量PCR仪为主流,目前已广泛应用于临床,可实现精确定量检测,但由于需要标品参照,存在一定误差和非绝对定量问题;三代数字PCR仪,国内外都处于成长期,在科研、临床应用还在早期,但由于其独特的技术优势,备受关注。

数字PCR仪的技术优势,主要集中在3个方面:

第一,可实现绝对定量分析。其不依赖扩增曲线的循环阈值(Ct)来定量,不受扩增效率影响,能够直接读出DNA分子个数,对起始样本核酸分子绝对定量。

第二,灵敏度更高。理论上能鉴别差异小于20%的拷贝数,而荧光定量PCR在微小差异上比较无力。

第三,耐受性更高。由于数字PCR相当于稀释样品,目的序列被分配到多个独立反应体系中,在反应结束时读取数据,更能抵抗抑制剂。

2)如何在数字PCR领域C位出道?

数字PCR仪无论在中国,还是全球,都处于发展早期。目前,来自Medi Research统计,国内数字PCR仪厂商仅有10余家,包括臻准生物、锐讯生物、领航基因等。在国外,伯乐、ABI等欧美品牌是市场领跑者,据伯乐2019年财报,其全年销售收入超23亿美元,另外赛默飞、罗氏等也在数字PCR领域持续发力。

国内数字PCR仪赛道头部尚未成型,如何跑出先发优势,获得资本青睐?青桐资本总结出,机构的投资逻辑,主要看两个维度:首先,企业研发进展。国内数字PCR仪企业多数处于报证阶段,率先获批的仪器更有优势。来自官网显示,目前仅有4家获国家药品监督管理局(NMPA)医疗器械注册批文,分别是领航基因、臻准生物、新羿生物、科维思生物。其次,仪器参数水平。主要从5个方面进行考量:反应数、上样体积、检测荧光通道、样本通量、试剂通用性。

中游:测序服务商群雄逐鹿

分子诊断产业链中游,主要有3大类:测序服务商、第三方独立实验(ICL)、试剂生产研发商。其中,测序服务商形成一定规模后,也会自研试剂或仪器。而试剂一般与仪器配套,大部分仪器厂商同时也生产试剂,且基本实现国产化。

1.测序服务商:突破重围的3大抓手

测序服务商,目前是创业公司比较集中的赛道。从应用领域角度,一方面,NIPT、肿瘤诊断治疗是目前主要应用的两大领域。国内NIPT市场接近饱和,头部已有华大基因、贝瑞和康。肿瘤领域,渗透率不高,但玩家多,头部公司燃石医学、泛生子,今年6月先后在纳斯达克上市。另一方面,肠道微生物、传染病检测是逐渐成为投资机构关注方向。迅敏康聚焦病原微生物分子诊断,拥有qPCR检测平台、病原耐药全基因组测序等系列产品。

2020年迄今,提供测序服务的项目中,共有12个获得融资。在激烈的竞争中,这些项目为何能脱颖而出,博得投资机构好感?

青桐资本研究发现,主要抓手集中在3个方面:第一,产品管线方向,肿瘤、微生物检测是目前资本关注的领域。第二,公司规模。明显资本更青睐中后期项目,获得融资的思路迪、睿昂生物、诺唯赞、凯保罗等,都已成规模。第三,科研实力,尤其在检测灵敏度、生物信息服务等方面能力。以百迈客为例,它通过生物云平台,提供了生物信息分析、公共数据整合等服务。

2.第三方独立医学实验室:4大巨头垄断

第三方独立医学实验室(ICL)的核心商业模式为集中提供医学检验服务,以规模效应实现盈利。目前国内ICL提供的项目以普检为主,高端检测比例较低。来自解析投资的数据,ICL仅占体外诊断市场的3%,落后于澳洲(80%)、日本(67%)、欧洲(50%)和北美(38%)的水平。

国内ICL市场规模较小,且集中度高,目前由艾迪康、金域医学、达安基因、迪安诊断四大连锁ICL巨头主导,已占国内ICL市场份额的70%,新项目跑出的机会较低。

3.试剂:头部成型,基本实现国产化

在分子诊断试剂领域,国内头部基本成型,有达安基因、科华生物、复星医药等。据中创产业研究院,CFDA批准的15种核算提取试剂,国产占93%,无疑,国内分子诊断试剂已基本实现国产化。

下游:医疗机构需求高达90%

分子诊断下游覆盖广,包括各级医疗机构、科研机构、学校、个人患者等。其中,医疗机构是最大需求端,据贝壳社数据,医疗机构的需求占分子诊断的90%。

“集采”和“两票制”的推行,将对医疗机构的需求产生直接影响。据国家卫生健康委员会数据,截至2020年4月底,全国医疗卫生机构数为101.1万个,其中医院3.4万个,基层医疗卫生机构95.7万个。伴随未来分子诊断仪器、试剂单价的降低,将倒逼医疗企业营销模式、渠道的变革。

科研机构的需求虽然零散,但极具前瞻性,能驱动临床需求。科研项目对仪器、试剂要求较高,检测往往需要重新开发高精尖的指标。其价值在于,科研过程中发现的新指标,能够带动分子诊断产品研发。目前,PCR仪是高校分子生物实验室必备仪器,据仪器信息网数据,2019年上半年PCR仪采购,高校采购占35%。

总结

作为IVD的黄金赛道,分子诊断方兴未艾,2019年市场规模达115.8亿元,受到资本瞩目。

纵观整个分子诊断产业链,上游仪器是行业焦点,收获投资机构大幅关注,目前国内在三、四代基因测序,数字PCR等技术领域,实现革新突破,测序结果不劣于国外,未来进一步进口替代将是大势所趋。

中游服务商和ICL,过去10年迎来前所未有高速发展,贝瑞和康、燃石医学、金域医学、达安基因等接连上市。但相比上下游,议价能力较弱。具备独特产品管线、渠道能力强的企业方能出奇制胜。

下游需求持续旺盛,科研、临床的研发不断驱动上游仪器、中游试剂的开发。



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