樊嘉院士等人发表重磅综述！晚期肝癌治疗有望迎来三类“新武器”！

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。大多数HCC患者确诊时已为晚期，这部分患者通常失去了手术根治机会，临床预后较差。接受系统性治疗的症状性晚期HCC患者的中位生存时间约为1.0至1.5年。

近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授，联合上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所覃文新研究员和王存研究员，在Cancer Cell期刊发表了题为“Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma”的长篇综述。该综述全面系统总结了当前晚期HCC一线治疗的最新研究进展，并讨论了HCC实现临床精准治疗的主要途径。综述指出，蛋白降解靶向嵌合物（PROTAC）、抗体偶联药物（ADC）和mRNA疫苗等尖端治疗技术在HCC的应用，有望为精准治疗提供新的机会。

截图来源：Cancer Cell

综述指出，全身性治疗仍然是目前晚期HCC的主要治疗手段。在近十多年的时间里，受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，如索拉非尼和仑伐替尼一直是晚期HCC有限的一线治疗选择。

2020年3期IMbrave150试验的成功，标志着免疫检查点抑制剂（ICI）用于HCC治疗新纪元的开始。在这项具有里程碑意义的临床试验中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（一种抗血管内皮生长因子[VEGF]单抗）在多个临床终点（包括中位总生存期[OS]、无进展生存期[PFS]和客观缓解率[ORR]）方面要优于活性对照药物。基于此，全球超过70个国家的卫生监管机构快速批准了该疗法的临床应用。

同样，信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）与活性对照药物相比，也为乙肝病毒（HBV）相关晚期HCC患者提供了显著的生存获益。2022年11月，美国FDA批准了度伐利尤单抗和tremelimumab（一种抗CTLA4单抗）的全新联合方案，这种“双重免疫检查点抑制疗法”在3期HIMALAYA试验中表现出令人印象深刻的治疗效果，为晚期HCC患者提供了25.2%的4年OS率。

综述强调，尽管近年来晚期HCC的治疗取得了显著进展，但大多数晚期HCC患者仍面临着治疗耐药性和疾病进展的巨大挑战。目前，PROTAC、ADC和mRNA疫苗等尖端治疗技术在癌症治疗领域中的应用引起了相当大的关注。这些新型治疗方式有望克服传统小分子药物和大分子抗体的限制，为精准治疗提供新的机会。

▲HCC治疗潜在新手段：PROTAC、ADC和mRNA疫苗（图片来源：参考资料[1]）

• PROTAC

既往研究报告显示，几乎一半的HCC患者至少携带一种致癌基因突变。然而，绝大多数突变靶标并不能通过常规药物进行有效的靶向治疗。尽管目前临床科研人员已经开发出了一些针对TERT启动子突变产物和WNT-β-catenin信号通路成分的抑制剂，但这些药物尚未取得令人满意的治疗效果。PROTAC可以通过泛素蛋白酶体系统诱导目标蛋白质的降解，为消除曾经被认为“不可成药”的靶标提供了一种高效的方法。

目前，大多数用于治疗HCC的PROTAC，如JB170（一种强效且高度特异性的PROTAC介导的AURORA-A降解剂）、ARV-771（一种溴结构域蛋白[BRD]降解剂）、BETd-260（靶标为BET蛋白）、CP-10（靶标为CDK4）、BSJ-03-123（靶标为CDK6）仍处于临床前研究阶段，其临床有效性仍需进一步验证。

• ADC

ADC是一类可以将强效细胞毒物质高度特异性地递送到肿瘤细胞中的新型药物。ADC由三个主要成分组成：单克隆抗体、连接子和细胞毒药物（即有效载荷）。具体而言，ADC的作用原理为：在抗体组分的引导下，ADC与肿瘤细胞中的目标抗原特异性结合，而后释放细胞毒药物以诱导肿瘤细胞死亡。

临床前研究已经证明了ADC在HCC中的治疗潜力。GPC3在HCC中高度表达，被认为是潜在的治疗靶点。研究显示，GPC3特异性ADC在GPC3阳性肝癌细胞株（Hep3B和A431-GPC3细胞）及其异种移植模型中表现出强大的肿瘤杀伤活性。

此外，CLDN6的失调可促进HCC细胞表型转变，从而诱导索拉非尼治疗耐药性的产生。目前已有临床科研人员成功将抗CLDN6单抗与细胞毒药物DM1进行偶联（即“CLDN6-DM1”），并验证了该ADC单药或联合索拉非尼的抗肿瘤有效性。目前，在多种类型晚期实体瘤（包括HCC）的治疗中，已有一些ADC正在接受安全性和耐受性临床评估。

• mRNA疫苗

目前癌症治疗领域也兴起了关于mRNA疫苗的探索热潮。mRNA癌症疫苗可以将工程化的mRNA递送进入到肿瘤细胞中，从而诱导肿瘤特异性抗原或新抗原的产生。这一过程可以激活免疫系统，使其能够识别并破坏呈递这些抗原的癌细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。通过表达多种新抗原，mRNA癌症疫苗有可能克服肿瘤细胞之间的高度异质性。

2017年有研究报道了mRNA新抗原疫苗的首次临床应用，分析结果显示，该疫苗能显著降低黑色素瘤患者的转移风险并延长他们的PFS。随后的研究进一步证明了mRNA疫苗在多种类型癌症中的治疗价值，包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌等。目前，多项评估mRNA疫苗治疗HCC的临床安全性和初步疗效的临床试验正在进行中。

小 结

综述强调，基于现有的治疗进展，我们有必要对最有可能从特定治疗中获益的患者进行筛选，以最大限度地提高潜在获益，减少可避免的不良反应。此外，尽管目前临床科研人员已经确定了许多预测HCC治疗疗效的潜在生物标志物，但这些标志物几乎均未被临床实践所采用。

综述指出，随着免疫治疗成为HCC的标准治疗手段，更深入地了解肿瘤微环境（TME）和治疗结果之间错综复杂的关系将变得越来越重要。

参考资料

[1] Yang X, Yang C, Zhang S, Geng H, Zhu AX, Bernards R, Qin W, Fan J, Wang C, Gao Q. Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2024 Feb 12;42(2):180-197. doi: 10.1016/j.ccell.2024.01.007. PMID: 38350421.