CHC 2023：冠心病血栓及炎症领域真实世界研究挑战与未来

由国家心血管病中心、《中国循环杂志》社有限责任公司、北京楷祺心血管公益基金会三方联合主办的中国心脏大会(CHC)2023 暨第届中国血管大会(CVC)暨第三届中国健康生活方式医学大会于2023年8月1日-9月3日采用线上线下相结合的形式举办。

本次大会，来自于中国医学科学院阜外医院的赵雪燕教授为我们讲述《冠心病血栓及炎症领域真实世界研究挑战与未来》。小编整理重点分享给各位。

一、炎症和血栓是冠心病残余风险的重要危险因素

冠心病存在残余风险

目前，中国的冠心病人数超过1100万，而且其死亡率仍处于持续上升阶段，其防控形式极为严峻。尽管越来越多的冠心病患者接受了血运重建、抗栓及他汀强化降脂等综合治疗，但其住院死亡率和远期死亡率仍居高不下。阜外医院2013年10724例PCI患者的大样本数据库，发现即使已行PCI治疗，并给与DAPT及他汀治疗，但2年时仍有超过10%的患者出现MACCE心血管事件。

冠心病的残余风险的治疗是目前的难点问题

2020年ACC前主席Nissen在JACC发文指出，“冠心病缺血事件是由炎症、高水平C反应蛋白和血小板反应性等系统因素推动。能够减少冠脉事件的方法，都是全身性疗法，如降脂、抗血小板和抗炎，而非治疗单一易损斑块”。

因此对于冠心病患者探索进一步降低残余风险的治疗可能是未来的重要研究方向。

残余风险的组成

复发事件：接受PCI治疗的冠心病患者即使采用有效的二级预防策略，每年仍有5%至10%的患者出现不良缺血事件。

残余风险：即使LDL-C降至目标水平，有效控制血压、血糖，仍有一定的复发率，即存在残余风险，炎症、代谢、血栓是重要的影响因素。

本文主要讲解两方面风险：炎症和血栓。

二、炎症促血栓形成并与冠心病不良预后密切相关

感染、自身性免疫疾病等炎症疾病都会导致血栓风险的增加，这些提示炎症与血栓形成密切相关。

2023年4月柳叶刀发表一项针对3项随机临床研究荟萃分析，研究发现与LDL-C比，hsCRP可更好地预测未来的心血管事件和死亡风险。

从下图我们可以看到，基线hs-CRP较LDL-C更能预测未来心血管事件。

再进一步联合分析也发现，hs-CRP≥2mg/L是心血管事件独立预测因素，而LDL-C升高 (70mg/dl) 并不增加未来心血管事件。

赵雪燕教授团队一项关于白细胞计数和分类对预后的预测价值的研究，发表于European Journal of Preventive Cardiology。研究纳入7678例三支病变患者，中位随访时间7.5年，研究发现白细胞总数是远期死亡(HR 1.04,P<0.01)和MACCE(HR 1.03,P=0.02)的独立危险因素；单核细胞、嗜酸性粒细胞以及淋巴细胞是死亡的独立预测因素；单核细胞和嗜酸性粒细胞是MACCE的独立预测因素。

同时赵雪燕教授团队也发现，高敏C反应蛋白对冠心病人群包括老年三支病变都有预测价值。

炎症反应可以促进血栓形成

1、炎症反应可以介导内皮功能障碍

2、炎症反应可以促进凝血因子活性升高

3、炎症反应可以促进血小板生成和活化

同时血栓发过来也可以促进炎症反应进展

1、活化的血小板介导和促进炎症反应发生，促进抗原递呈，促进多种细胞因子 (包括炎症因子) 释放，促使细胞质颗粒中的 P 选择素和 CD40L颗粒定位到其表面，释放血小板源性微粒。

2、最新研究显示，活化的血小板可以与白细胞相互作用，活化的血小板可以作用到肥大细胞、单核细胞和中性粒细胞。

通过上述回归性分析我们可以知道，炎症与血栓具有相互作用而且可以形成具有复杂的交互网络。现在有一个新名词，血栓炎症 (thromboinflammation)，它是否可作为未来抗栓治疗的重要突破点?

三、冠心病抗炎治疗的最新进展

发表于New Enaland iournal of medicine的一项CANTOS研究阐述了抗炎可以带来冠心病的获益。

我们可以看到，这项研究结果显示，IL-1β单克隆抗体相对于安慰剂组降低了主要不良心血管事件的发生风险，这项研究推荐IL-1β单克隆抗体的最优剂量为150mg。

由于IL-1β单克隆抗体价格昂贵并且可能带来一些感染风险的增加，近年来，使用小剂量秋水仙碱获得了更多的关注。

秋水仙碱有大型RCTs证据，一项针对急性心肌梗死患者的COLCOT研究显示，使用0.5mg/d 秋水仙碱+常规药物方案，其主要终点发生率较安慰剂组降低了23%(HR 0.77,95%CI 0.61-0.96,p=0.02)。

一项针对稳定性冠心病的LoDoCo研究发现，小剂量秋水仙碱在远期联合缺血事件的风险明显降低。

在2023年7月的EHJ三项研究汇总分析纳入了36642例慢性冠心病患者，研究发现，低剂量秋水仙碱，堪比强化降脂和降压总和。

并且可以看到抗炎治疗来源较强效降压及降脂治疗具有更多获益，应用小剂量秋水仙碱可降低MACE10年绝对事件风险约4.6% (包括心梗、中风心血管死亡)风险，从17.8%降低至13.2%，优于强效降压及降脂治疗。

应用小剂量秋水仙碱可使因MACE事件风险降低所带来的平均生存寿命增加约2年，大于强效降压及降脂治疗的生存获益之和。

根据上述这些循证医学的证据，小剂量秋水仙碱已获美国FDA批准用于冠心病抗炎治疗，且已被证明可降低患有动脉粥样硬化或具有多种心血管疾病危险因素的成年患者发生心肌梗死(MI)、中风冠状动脉血运重建和心血管死亡的风险。

2021年ESC心血管病预防指南将小剂量秋水仙碱抗炎治疗列为IIb类推荐。

2023年AHA/ACC慢性冠状动脉疾病管理指南将小剂量秋水仙碱抗炎治疗列为IIb类推荐。

四、血栓残余风险，除了强化抗板，我们还能做什么?

血栓形成是ACS的主要发病机制

双联抗血小板的强化抗栓探索仍遗留未解决的临床问题，这些研究发现双抗血小板方案在死亡率方面均无获益，并且还可能增加TIMI大出血风险。

再回顾到机制方面，我们看到对于ACS患者，凝血酶生成持续贯穿冠心病发展的急性期到慢性期，组织因子介导的凝血酶生成在整个过程持续处于激活状态。

现在的临床研究为双通道抑制策略带来了一些曙光。

目前指南对于冠心病患者应用双通道抑制策略的推荐

(一) 对于NSTE-ACS：2020年ESC NSTE-ACS指南推荐利伐沙班25mg bid+ASA用于PCI一年后的长期二级预防。

(二) 对于STEMI：

2017年ESC STEMI管理指南对于低出血风险的STEMI患者，可考虑使用小剂量利伐沙班(2.5mg Bid)与DAPT联用的双通道抑制方案，2b类推荐。

(三) 对于慢性冠脉综合征CCS：2019 ESC 慢性冠状动脉疾病管理指南推荐在阿司匹林(75-100mg od)基础上增加小剂量利伐沙班(2.5mg Bid)作为中高危缺血风险且无高出血风险的CCS患者的二级预防。

2023 AHA 慢性冠状动脉疾病管理指南对于缺血高风险、低中度出血风险的慢性冠脉综合征患者，使用小剂量利伐沙班(2.5mg Bid)联合小剂量阿司匹林(81mg od)可降低长期MACCE风险，2a类推荐。

对于所有的ACS患者都要进行抗凝治疗？

D-二聚体是血栓形成高度敏感的生物标记物，在冠心病领域也得到高度关注。目前多项研究显示，在ACS和稳定型冠心病患者，D-二聚体水平均与远期心血管不良事件相关。

赵雪燕教授团队对此也做了相关研究，发现D-二聚体对PCI后2年不管是全因死亡或心血管死亡都有预测价值，D-二聚体可以独立预测PCI患者的支架血栓。

除了D-二聚体，纤维蛋白原也可以作为血栓标记物。一项研究发现，纤维蛋白原是5年全因死亡和心原性死亡的独立危险因素，尤其是在合并糖尿病前期和糖尿病患者中明显相关。

2023年European Heart Journal一篇最新综述阐述了个体化抗血小板治疗的未来，文中提到，对于高血栓风险患者，目前还不清楚哪些患者最适合长期DAPT，哪些患者适合给予双通道阻滞治疗。这是我们未来需要解决的问题。