胃肠胰神经内分泌肿瘤概论

唐承薇  医学博士、教授、博士生导师。现任四川大学华西医院消化内科及消化内镜中心主任、人类疾病相关多肽研究室主任，兼任中国医师协会消化医师分会副会长，中华医学会消化专委会常委，四川省医学会消化专委会主任委员。

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastrointestinal pancreatic neuroendocrinetumor，GEP-NET）是一组起源于胃肠道及胰腺肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，约占全身所有神经内分泌肿瘤的55%~70%。这类肿瘤的特征是它们能产生某些生物活性肽，根据这些肽类物质所致临床症状和综合征，又可将之分为有功能性和无功能性肿瘤。GEP-NET 总体发病率低于每年1 例/10 万人，起病隐匿，常常是内科医师诊断时的一大挑战。尽管该病较其他消化系统肿瘤进展缓慢，但大多数为恶性，具有肿瘤侵袭行为且诊断时往往已存在转移。GEP-NET 可散发，也有部分存在遗传因素，如多发性内分泌腺瘤病1 型（MEN-1）。

　　2011 年3 月，欧洲神经内分泌肿瘤会议讨论了GEP-NET的诊治现状和进展，但全世界对这类肿瘤的关注还远远不够。就我国而言，对GEP-NET亦存在低估及认识不足的问题，尤其是在一些基层医院。

　　流行病学

　　我国GEP-NET 的具体发病率尚不清楚，据国外报道，其发病率呈逐年上升趋势。2004年，美国神经内分泌肿瘤总体发病率为5.25例 /10万人，其中GEP-NET的年发病率约为2.89例/10万人。一般认为，本病发病率升高主要与消化内镜及放射学技术的不断完善和发展有关，而基础病例数增加仅是次要原因。尽管有西班牙学者报告这类肿瘤的5年生存率接近77%，但综合近30年来的多数报告，其5年生存率在60%左右。

　　GEP-NET 主要发生于回肠（ 约占31%），年发病率约为0.67例/10万人。直肠（21%）和阑尾（17%为良性，1%为恶性）是另外两个好发部位，结肠（12%）、胃（6%）、小肠其他部位（十二指肠为4%，空肠为3%）也可发生本病。我们关于GEP-NET的流行病学还知之甚少。

　　病因及发病机理

表胃肠胰神经内分泌肿瘤分级

　　GEP-NET 来自弥散神经内分泌系统（DNES），多数人至今仍认为它们是由迁移的神经嵴细胞演化而来。事实上，它们的真正来源是胃肠道局部的多能干细胞。

　　消化道的神经内分泌细胞具有高度特异性并能将激素物质储存于亚细胞器的分泌囊泡—— 致密核心大囊泡及突触样微囊泡。消化道弥散神经内分泌系统细胞具有明显的异质性，且有大约14种不同类型的细胞，它们构成了人体最大的内分泌器官。

　　尽管我们对胃肠胰神经内分泌系统的细胞生物学已有一定了解，但对于GEP-NET的确切病因尚不清楚，可能与遗传因素有一定关系。如果一级亲属患有GEP-NET，该病的患病风险为普通人群的4倍；若家庭中有两位一级亲属患此病，则患病风险率增加12倍。

　　尽管这类肿瘤具有遗传易感性的分子学特征，但大多数GEP-NET为散发性。研究认为，基因的点突变、缺失突变、甲基化和染色体缺失及获得与GEP-NET 的发生相关。 

　　71.3%~85.3%。血中CgA水平与肿瘤大小、预后及恶性进展相关，较小的神经内分泌肿瘤患者的血浆CgA水平可能正常。

　　激素水平检测血清胃泌素、胰岛素、血管活性肠肽、胰多肽、胰高血糖素、生长抑素等检测，有助于区分神经内分泌肿瘤的类型。

　　影像学检查

　　生长抑素受体显像大多数GEP-NET的细胞表面富含大量生长抑素受体，合成的生长抑素短肽（奥曲肽或喷曲肽）与放射性核素（111铟）结合，大大提高了肿瘤的定位诊断率。除胰岛素瘤外，生长抑素受体显像对其他GEP-NET诊断的敏感性为86%~95%，特异性在80%左右。

　　CT 或磁共振成像（MRI）检查CT 及MRI有助于GEP-NET的定位诊断，但诊断＜1 cm的肿瘤时较困难。

　　超声内镜（EUS） 怀疑来源于胰腺的神经内分泌肿瘤，行EUS检查有助于诊断，特别是EUS结合细针穿刺活检，对胰腺神经内分泌肿瘤的敏感性高达84%~90%。

　　治疗

　　手术治疗

　　治疗GEP-NET 的外科手术包括手术切除及肿瘤减积术，外科治疗仍是目前治疗这类肿瘤的经典方法。

　　手术疗效取决于肿瘤的大小、范围、转移情况及激素分泌特性，手术或内镜切除是唯一可能治愈的措施。对于没有转移的局灶性病变，手术切除后患者5年生存率可

　　达80%~100%。对于有转移或复发的患者，仍可采用肿瘤减积术改善患者生存质量。

　　药物治疗

　　自上世纪80年代早期，生长抑素及其类似物就开始用于控制神经内分泌肿瘤患者的症状。时至今日，该类药仍是控制GEP-NET症状的主要药物。

　　对于无法手术的患者，治疗目标是改善症状并维持较好的生活质量，可采用药物抑制肿瘤分泌的激素或多肽。目前唯一证明有效并被美国药品和食品监督管理局（FDA）批准的药物是生长抑素及其类似物。以往多采用八肽类似物奥曲肽0.1 mg，皮下注射，1天3次；现有长效制剂醋酸奥曲肽微球可1个月注射1次；醋酸兰瑞肽可每半月注射1次。

　　除了控制症状外，生长抑素类似物还有直接或间接抗肿瘤的作用。生长抑素类似物的直接抗肿瘤作用包括使肿瘤细胞生长停顿及促进其凋亡；间接作用包括抗肿瘤血管生成及免疫调节效应。

　　新近一项以长效奥曲肽治疗神经内分泌瘤的研究显示，治疗组患者中位生存时间为15.6个月，而对照组仅为5.9个月。

　　化疗

　　尽管早期使用细胞毒性药物，肿瘤应答率一直较低（0~33%），但对于已广泛转移且无法手术的GEP-NET患者，化疗至今仍是一线治疗方案。单用5-氟尿嘧啶（5-FU）、多柔比星及链佐星的应答率在20%~30%之间。最近研究发现，替莫唑胺联合5-FU或卡培他滨，可将应答率提高至 70%。

　　介入治疗

　　以肝动脉栓塞治疗GEP-NET 主要基于这样的事实——该肿瘤丰富的血供主要来自于肝动脉。患者存在门静脉阻塞和腹水，是肝动脉栓塞的相对禁忌证。栓塞材料有多种，主要包括250 μm~355 μm 的聚乙烯醇、500 μm~700 μm的微球等；有时也使用超液态碘油与多柔比星等化疗药物混合进行肝动脉灌注化疗。整个肝脏病变的治疗可

　　分为2~3个疗程，依据疾病的范围决定。据文献报告，59%~100%的患者经肝动脉栓塞治疗后症状能缓解。

　　除肝动脉栓塞外，其他介入治疗方法还包括：经肝动脉内照射栓塞治疗（HARE）、冷冻消融、激光间质性热疗和射频消融等。

　　靶向治疗

　　传统的药物治疗GEP-NET 存在一定局限性，这使人们开始探索新的靶向治疗。

　　GEP-NET血管丰富并能表达一些促血管生成分子（如血管内皮生长因子），且GEP-NET细胞表面存在一些生长因子受体以及信号通路下游的效应分子（包括EGFR、c-Kit、IGF-1、PI3K、RAC-α、AKT 和mTOR等）。

　　研究者针对这些分子靶点开发了一系列生物靶向药物，例如酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼及伊马替尼、抗血管生成药贝伐珠单抗及索拉非尼、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）阻断剂temsirolimus及依维莫司等。

　　预后

　　GEP-NET生长缓慢，患者预后取决于是否有肝脏或骨转移。其生存率主要取决于肿瘤的组织学类型、分化程度和Ki-67指数等，也与肿瘤大小、深度、部位及淋巴结转移有关。

上图2010 年11 月10 日被定为第1 届神经内分泌肿瘤全球年度宣传日，以此增进全球对该疾病的认知度。