Nature：为何STING激动剂治疗肿瘤效果不理想？

STING通路是免疫反应的关键调节因子，对病毒和细菌的免疫应答具有重要作用，同时也有助于抗肿瘤免疫。由于激活STING通路具有很好的前景，目前已经有很多种STING激动剂进入临床研究阶段，成为一种备受关注的癌症治疗方法。

然而，尽管STING激动剂在临床前研究中的表现非常有前途，但在临床试验中的结果却不尽如人意。例如，一些STING激动剂在晚期癌症患者的临床试验中效果并不理想。

最近，Samuel Bakhoum团队在Nature期刊上发表了一篇题为“Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability”的研究论文。这项研究开发了一种新型的单细胞RNA测序数据分析技术，名为ContactTracing。通过应用这种技术，研究证实了由染色体不稳定性（CIN）诱导的STING通路的慢性激活可以促进细胞信号转导的下游变化。

这种下游信号转导的重新连接抑制了高效的抗肿瘤免疫，通过吸引抑制对肿瘤内和周围区域免疫应答的细胞，产生了“促进转移的肿瘤微环境”，从而帮助癌症转移。这一发现有助于解释为什么STING激动剂药物在晚期癌症患者的临床试验中效果不佳。

此外，该研究还指出了一种基于生物标志物的方法，可以帮助识别哪些患者可能从STING激活中获益，哪些患者可能从STING抑制中获益。这种方法可以为未来的临床试验提供有用的指导，以便更准确地选择患者参加试验，从而提高治疗效果。

STING通路是免疫应答和抗肿瘤免疫的关键调节因子。虽然STING激动剂在临床试验中的表现不尽如人意，但通过更深入地了解STING通路的作用机制，我们可以更好地理解癌症进展的复杂性，并开发更有效的治疗方法。

染色体不稳定性（CIN）是癌症尤其是晚期癌症的一个重要特征，这些癌症中的正常细胞分裂过程失控了。染色体不稳定性是癌症治疗抵抗、扩散和转移能力的一个重要驱动因素。STING通路会触发强烈的炎症反应，保护身体免受外来的细菌、病毒以及不健康细胞的侵害。

该团队之前的研究发现，染色体不稳定性通过cGAS-STING固有免疫通路诱导肿瘤细胞的胞质双链DNA（dsDNA）反应，从而促进肿瘤转移。然而，尚不清楚染色体不稳定性对肿瘤进展的影响是癌细胞自主的还是依赖于免疫系统。此外，也尚不清楚染色体不稳定的肿瘤如何适应染色体不稳定性并逃避cGAS-STING激活和下游I型干扰素应答引起的免疫监视。

前排左四为Samuel Bakhoum，前排右一为李俊

论文共同通讯作者 Samuel Bakhoum 博士表示，现在有很多资金投入到了基于STING通路激活的抗癌药物研发中，在实验室中，这些候选药物很有前景，但到目前为止，它们在临床试验中还没有显示出显著的抗癌效果。例如，在一项针对47名患者的STING激动剂临床试验中，只有2名患者的癌症显示出部分缓解。而在另一项针对100多名患者的STING激动剂联合免疫疗法的临床试验中，总体缓解率仅为10%。那么，为什么STING激动剂在临床前研究中很有前景，但在临床中却差强人意呢？

为了解决这些问题，该团队开发了一种新型的单细胞RNA测序数据分析技术——ContactTracing。这种技术能够从单细胞转录组数据中检查生长中的肿瘤细胞如何对刺激作出反应，而不仅仅是记录一种细胞是否可以与另一种细胞发生相互作用。研究团队利用ContactTracing工具来了解肿瘤微环境中的不同细胞角色，发现了染色体不稳定性诱导的cGAS-STING通路的慢性激活促进了癌细胞下游信号的重新连接，从而导致促转移的肿瘤微环境。这种重新连接表现为STING选择性下游的I型干扰素快速反应，以及癌细胞源性内质网（ER）应激反应的相应增加。

研究团队还发现，逆转染色体不稳定性、去除癌细胞STING或抑制内质网应激反应信号，可以消除逆转染色体不稳定性对肿瘤微环境的依赖性作用，并在免疫功能正常的环境中抑制肿瘤转移，但对严重免疫功能低下的环境无影响。

ContactTracing发现内质网应激是CIN诱导免疫抑制的主要介质

这项研究具有重要的临床意义，因为染色体不稳定性是癌症尤其是晚期癌症的特征之一，而STING通路是免疫治疗中的重要靶点。该团队的研究揭示了染色体不稳定性通过cGAS-STING通路影响肿瘤微环境的方式，并提出了逆转染色体不稳定性、去除癌细胞STING或抑制内质网应激反应信号的治疗策略，为开发更有效的癌症治疗方法提供了新的思路。

在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌模型中，STING抑制剂通过依赖于肿瘤细胞固有的STING来减少由逆转染色体不稳定性驱动的癌症转移。最后，该研究证明了染色体不稳定性以及微核中cGAS-STING的激活与人三阴性乳腺癌的内质网应激信号转导、免疫抑制和转移相关，这为识别和治疗由染色体不稳定性诱导的炎症刺激的肿瘤提供了可行的策略。

研究团队表示，这项研究为许多由染色体不稳定性驱动的晚期癌症患者提供了一个改善治疗的机会。STING激动剂对这部分患者无效的原因可能是由于染色体不稳定的持续诱导STING通路的激活，导致患者已对STING激动剂产生脱敏。因此，与直觉相反，对于这些患者，STING抑制剂反而可能有效。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06464-z