盘点：前列腺癌相关分子机制
2019-12-24 AlexYang MedSci原创
【1】Cell Death & Disease：caveolin-1在前列腺癌进展过程中对旁分泌诱导的研究 一类癌症干细胞（CSCs）亚群在癌症进展、复发和治疗抗性中具有重要的作用。许多研究表明了去势抵抗性前列腺啊（CRPC）与干细胞的表型相关，这些干细胞能够进一步促进神经内分泌转分化。尽管在每种器官中只有一小部分基因预编程细胞具有干细胞能力，CSCs在遗传异质性癌症细胞群体
一类癌症干细胞（CSCs）亚群在癌症进展、复发和治疗抗性中具有重要的作用。许多研究表明了去势抵抗性前列腺啊（CRPC）与干细胞的表型相关，这些干细胞能够进一步促进神经内分泌转分化。尽管在每种器官中只有一小部分基因预编程细胞具有干细胞能力，CSCs在遗传异质性癌症细胞群体中可能是能够诱导的。然而，导致这些CSCs出现的诱导机制在CRPC中仍旧没有完全清楚。肿瘤细胞能够产生、释放和使用外泌体来促进癌症发展、转移、癌症免疫浸润和化疗抗性；肿瘤来源的外泌体（TDE）和其携带的"货物"对前列腺癌（PCa）发展的影响仍旧不清楚。
最近，有研究人员阐释了TDE中的Cav-1在通过NFκB信号通路正在进行神经内分泌分化的PCa中能够驱使诱导CSC表型和上皮-间质转化。更多的是，mCRPC来源的外泌体中的Cav-1能够诱导受体细胞放疗和化疗抗性。最后，研究人员指出，他们的数据表明了Cav-1是mCRPC发展的关键驱使因子。
DEPTOR-mTORC1/2途径在细胞培养条件下对各类癌症细胞的增殖调控和生存具有重要的作用，但是依赖于环境。DEPTOR在致瘤过程中的体内作用仍旧不清楚。
最近，有研究人员表明了DEPTOR的蛋白水平和mRNA水平在人类前列腺癌组织中大幅度减少，且与疾病的恶化呈现正相关关系。DEPTOR的缺失能够加速人类前列腺癌细胞的增殖、生存、迁移和浸润。同时，DEPTOR的缺失不仅能够激活mTORC1和mTORC2信号促进细胞增殖和生存，同时能够诱导AKT依赖的上皮-间质转化（EMT）和β-连环蛋白的核转运从而促进细胞迁移和浸润。mTOR或者AKT激活的缺失能够复制DEPTOR缺失的生物学结果。重要的是，在一个Deptor-KO小鼠模型中，Deptor的敲除能够通过mTOR信号加速Pten缺失激发的前列腺癌的致瘤过程。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了DEPTOR在前列腺中是一个肿瘤抑制子，其缺失能够通过激活mTORC1和mTORC2信号促进肿瘤发生。因此，通过各种方法实现DEPTOR的再激活也许是前列腺癌治疗的可能方法。
肝细胞的核因子4α（HNF4α， NR2A1）是核受体超家族的一个保守成员。之前的研究阐释了它是一个关键的基因转录调控因子，并广泛的参与异型生物质和药物代谢，并与胃肠道癌症有关。然而，HNF4α在前列腺癌发展过程中的准确功能作用仍旧没有很好的阐释。
最近，有研究人员确定了HNF4α在前列腺癌中的功能意义。他们的结果表明，HNF4α在临床前列腺癌组织、前列腺癌细胞系和去势复发前列腺癌异种种植模型中表达减少。在前列腺癌细胞中，稳定的HNF4α敲除不仅能够促进细胞增殖而且能够抑制阿霉素（Dox）诱导的细胞衰老和产生紫杉醇治疗抗性，并增强克隆形成能力和前列腺癌细胞体内肿瘤的形成。相反，HNF4α的异位过表达能够显著的抑制前列腺癌细胞的细胞增殖，诱导细胞周期G2/M期阻滞和直接反式激活CDKN1A激活p21信号途径来激发前列腺癌细胞的细胞衰老，并且是p53依赖的方式。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了前列腺癌中，HNF4α通过p21驱使的细胞衰老扮演者一个肿瘤抑制子的角色。
BRF1是RNA聚合酶III介导转录的限速因子，并在多种癌症中表达上调。最近，有研究人员报道了BRF1表达的提高与人类前列腺癌不良的预后相关。
人类前列腺癌细胞系体外研究阐释了BRF1的瞬时过表达能够增加细胞增殖，而BRF1的瞬时下调能够减少细胞增殖和介导细胞周期阻滞。与临床观察一致的是，Pten缺陷小鼠前列腺癌模型（PtenΔ/Δ BRF1Tg）中，BRF1的过表达能够促进前列腺癌的发生和缩短生存。在PtenΔ/Δ BRF1Tg肿瘤中，免疫和炎症过程发生了改变，即中性粒细胞和CD4阳性T细胞肿瘤浸润减少。上述情况可以通过补体因子D（CFD）和补体系统C7组分水平的减少来解释，该先天免疫途径能够影响适应性免疫反应。研究人员还测试了是否分泌蛋白质组参与了BRF1驱使的致瘤过程。BRF1过表达PC3细胞的无偏蛋白组分析确认了CFD在分泌组中的水平减少，表明了互补系统在前列腺癌症发生中的作用。
最后，研究人员进一步鉴定了C7的表达与CD4的表达显著相关，并且具有改变人类前列腺癌临床结果的可能，而C7的低表达则与不良的预后相关。
转移是前列腺癌（PCa）引起死亡的一个主要原因。最近，有研究人员为了解析能够促进转移级联的癌症细胞-微环境互作的分子线索，他们将骨转移PCa细胞静脉注射植入斑马鱼胚胎和小鼠胫骨来形成转移病灶。
研究发现，转录组分析表明了在这两种动物模型中，干细胞特性基因、促炎症细胞因子和TGF-β家族成员Activin A在癌症细胞中的表达均提高。一致的是，临床数据分析阐释了Activin A的表达在转移性癌症中特异性天天搞，并且与分层高风险PCa患者的不良预后有关。更多的是，微环境能够通过激活NF-κB诱导Activin A的表达。Activin A表达水平的提高能够通过激活Smad和ERK1/2信号来增强ALDHhi CSC-like表型的侵入性和PCa的增殖，从而驱使转移的发生。Activin A的抑制或者Activin受体的抑制能够显著的减少斑马鱼和小鼠异种种植模型中CSC-like亚群、侵入、转移性生长和骨病变的形成，表明了NF-κB依赖的Activin A在PCa转移中的功能作用。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了人类PCa细胞能够在斑马鱼和小鼠中与微环境表现出相当响应。因此，结合两种动物模型，研究人员阐释了微环境依赖的actinvin信号是PCa转移的必要驱使因子，同时具有作为治疗靶标的可能。
前列腺癌（PCa）仍旧是美国男性癌症死亡的第二大原因。脂质代谢和信号的异常是PCa的显著特征。前列腺肿瘤严重的依赖内源脂质合成和外源脂质的吸收，从而来支撑其生长，而干扰脂质合成或者摄取是治疗PCa的一个很有希望的途径。
在前列腺癌（PCa）中，其脂质信号异常，并且具有脂质代谢相关的基因表达上调特征，其中包括了脂肪酸结合蛋白5（FABP5），脂肪酸合成酶（FASN）和单酰基甘油脂酶（MAGL）。FASN和MAGL是能够产生细胞脂肪酸库，而FABP5是一个细胞内伴侣蛋白，能够将脂肪酸传输到细胞核受体来增强PCa的转移。由于已经有研究显示FABP5、FASN和MAGL各自在PCa恶化过程中具有作用，研究人员假设FABP5代表了一个联系细胞质代谢来促进转移核受体信号的一个关键机制。
最近，有研究人员发现，在体内和体外实验中，FASN和MAGL促进核受体激活和PCa转移的能力严重的依赖于与FABP5的共表达。他们的研究发现FABP5是一个脂质介导的转移的一个关键的驱使因子，并表明了通过抑制FABP5来干扰脂质信号可能可以作为治疗转移性PCa的一个新的途径。
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机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
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前列腺癌相关研究，学习了，谢谢梅斯
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