Immunity：首次揭示树突细胞识别外源物机制有望开发下一代疫苗

预测性的人CLEC9A二维结构(S:半胱氨酸残基；Y:酪氨酸残基)，图片来自Cristal Huysamen et al. CLEC9A Is a Novel Activation C-type Lectin-like Receptor Expressed on BDCA3+ Dendritic Cells and a Subset of Monocytes. June 13, 2008 The Journal of Biological Chemistry, 283, 16693-16701, doi: 10.1074/jbc.M709923200.

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树突细胞在外来入侵物---比如病毒、细菌和寄生物以及肿瘤细胞和其他死亡或受损的细胞---侵入身体时发出警报过程中发挥着关键性作用。它们也被称作抗原呈递细胞，能够消化和呈递来自受损细胞的分子到其他的免疫细胞以便识别外源入侵物和发动免疫应答。

来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的Mireille Lahoud博士、Jian-Guo Zhang博士和Peter Czabotar博士和Ken Shortman教授领导的一个研究小组首次鉴定出在树突细胞表面发现的一个蛋白如何识别能够代表感染的危险性损伤。相关研究结果于2012年4月5日发表在《细胞》子刊Immunity期刊上，并证实免疫系统进化出一种特别聪明的方法来检测受损的细胞和死亡的细胞从而有助于产生免疫应答。

在之前的研究中，研究人员已经鉴定出一种被称作Clec9A (C-type lectin domain family 9A，即C型凝集素结构域家族成员9A)的蛋白，该蛋白存在于特定类型的树突细胞表面上，对受损的细胞和死亡的细胞作出反应。在这项研究中，研究人员发现Clec9A识别和结合到肌动蛋白纤维上，其中肌动蛋白是在体内所有细胞中发现的细胞内部蛋白。只有当细胞膜受到损伤或破坏时，肌动蛋白才暴露出来，因此它是一个完美的方法来发现容纳潜在危险性感染的细胞并让它们暴露在免疫系统的作用下。

Shortman教授说，能够利用Clec9A产生一种新类型的更加现代的疫苗，而且这种疫苗更加有效，但是副作用更小。Clec9A蛋白是当前已知的改善免疫应答的最好靶标之一。通过创建能够结合到Clec9A的疫苗，人们就能够诱导树突细胞认为它们遭遇到受损的细胞从而有助于对传染原发动免疫应答。

Shortman教授说，“靶向蛋白Clec9A能够降低实际所需的疫苗量至100到1000倍。传统的产生免疫性的疫苗技术，如使用灭活的全病毒或寄生物来激发机体产生免疫识别功能，需要大量疫苗以期它遇到正确的免疫细胞，而且它还需要加入其他的物质(即佐剂)以便提示免疫系统有外来物来袭。我们正提出一种新类型的疫苗：它能够直接前往合适的细胞从而有助于促进免疫应答，同时又不导致传统疫苗产生的副作用，因为它的特异性更强。”

Lahoud博士说，对于当前没有好的预防措施的疾病如疟疾或HIV而言，这项发现能够有助于提高用于预防这些疾病发生的疫苗的有效性。人们也可能利用免疫系统开发出治疗性疫苗来治疗和预防疾病如一些类型的癌症。(生物谷：towersimper编译)

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doi:10.1016/j.immuni.2012.03.009
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PMID:

The Dendritic Cell Receptor Clec9A Binds Damaged Cells via Exposed Actin Filaments

Jian-Guo Zhang, Peter E. Czabotar, Antonia N. Policheni, Irina Caminschi, Soo San Wan, Susie Kitsoulis, Kirsteen M. Tullett, Adeline Y. Robin, Rajini Brammananth, Mark F. van Delft, Jinhua Lu, Lorraine A. O'Reilly, Emma C. Josefsson, Benjamin T. Kile, Wei Jin Chin, Justine D. Mintern, Maya A. Olshina, Wilson Wong, Jake Baum, Mark D. Wright, David C.S. Huang, Narla Mohandas, Ross L. Coppel, Peter M. Colman, Nicos A. Nicola, Ken Shortman, Mireille H. Lahoud

The immune system must distinguish viable cells from cells damaged by physical and infective processes. The damaged cell-recognition molecule Clec9A is expressed on the surface of the mouse and human dendritic cell subsets specialized for the uptake and processing of material from dead cells. Clec9A recognizes a conserved component within nucleated and nonnucleated cells, exposed when cell membranes are damaged. We have identified this Clec9A ligand as a filamentous form of actin in association with particular actin-binding domains of cytoskeletal proteins. We have determined the crystal structure of the human CLEC9A C-type lectin domain and propose a functional dimeric structure with conserved tryptophans in the ligand recognition site. Mutation of these residues ablated CLEC9A binding to damaged cells and to the isolated ligand complexes. We propose that Clec9A provides targeted recruitment of the adaptive immune system during infection and can also be utilized to enhance immune responses generated by vaccines.