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收藏丨实用，肺癌靶向治疗及注意事项汇总（2023年3月）

2023-03-17 e药安全 网络 发表于上海

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肺癌靶向治疗及注意事项汇总，建议收藏！

非小细胞肺癌（NSCLC）的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK/ROS1重排、MET14外显子跳跃、RET重排等。靶向药物因此开始显山露水，因其高效、低毒、特异性强的显著优势，目前基本已霸占NSCLC一线治疗的宝座。
我们查阅了非小细胞肺癌NCCN指南（2022.1）和CSCO指南（2021）中关于不同突变类型患者的治疗推荐，以及相应FDA、NMPA药品说明书，将靶向药物治疗及注意事项进行了整理，以便大伙查找。【肺癌，靶向及免疫治疗药物汇总表（2022.1），非小细胞肺癌，国内外治疗方案大比拼2022.1版】

全文概要

EGFR突变

一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）

二代：阿法替尼、达克替尼

三代：奥希替尼；阿美替尼、伏美替尼（国产）

EGFR 20ins突变

Amivantamab-vmjw（JNJ-6732）、Mobocertinib（TAK-788）

KRAS G12C突变

Sotorasib（AMG510）、Adagrasib（MRTX849）

ALK、ROS1融合

克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼、恩曲替尼 

BRAF V600E突变

达拉非尼+曲美替尼、达拉非尼、维莫非尼

NTRK融合

拉罗替尼（LOXO-101）、恩曲替尼

MET 14外显子跳跃突变/扩增

克唑替尼、赛沃替尼（中国）、卡马替尼（INC280）、Tepotinib（特泊替尼）

RET融合

塞普替尼（LOXO-292）、普拉替尼（BLU-667）、卡博替尼（有一定疗效，但毒性显著）

HER-2突变

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki（DS-8201）

EGFR突变

吉非替尼
适应证：本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
临床试验：IPASS 研究，吉非替尼vs化疗，ORR 71.2% vs 47.3%，PFS 9.5月vs 6.3月。
药品规格：250mg，10片/盒，30片/盒
用法用量：1）250 mg(1 片)，一日 1 次，口服，可空腹或与食物同服，进食困难者可将片剂分散于水中。2）剂量调整：发生3级及以上不良反应应暂停吉非替尼给药(长达14天)，缓解后恢复250 mg剂量治疗。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用，强诱导剂降低吉非替尼药物浓度，强抑制剂增加血药浓度。4）特殊人群：肝转移引起的肝功能损伤无需调整剂量，肾功能损伤（肌酐清除率> 20 ml/分）也无需调整剂量。
不良反应：常见的为腹泻、皮肤反应，通常可逆。特别注意间质性肺炎（发生率约2-3%），肝毒性、严重持续的腹泻、消化道穿孔、眼部症状（特别是溃疡性角膜炎）。
厄洛替尼
适应证：同上。
临床试验：ENSURE研究，厄洛替尼vs化疗，ORR 62.7% vs 33.6%，PFS 11.0月 vs 5.5月。
药品规格：100mg，150mg，7片/盒，30片/盒
用法用量：1）150 mg qd，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。2）剂量调整：每次减少50mg。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用，吸烟可能降低疗效。4）特殊人群：慎用于肝损伤患者（胆红素＞3×ULN或转氨酶＞5×ULN），轻中度肾损伤无需调整剂量。

备注："暂定使用"，重新开始治疗（当不良反应恢复到基线或≤1级），剂量减少50mg

不良反应：类似吉非替尼，间质性肺炎发生率约 1-2%。
埃克替尼
适应证：同上。以及II-IIIA期非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变的术后辅助治疗。
临床试验：ICOGEN研究，埃克替尼vs吉非替尼，ORR 27.6% vs27.2%，PFS 4.6月vs 3.4月；CONVINCE研究，埃克替尼vs化疗，ORR 64.8% vs 33.8%，PFS 11.2月vs7.9月。EVIDENCE研究（术后辅助治疗），埃克替尼(2年)vs化疗，DFS为46.95vs22.11个月（HR=0.36，p＜0.0001）。
药品规格：125mg，21片/盒，30片/盒
用法用量：1）125 mg（1片），每天三次，口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。2）剂量调整：不良反应不能耐受时，可暂停1-2周待缓解之后恢复原剂量。3）药物相互作用：通过CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。
不良反应：类似吉非替尼
阿法替尼
适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌。
临床试验：LUX-Lung3研究，阿法替尼vs化疗，ORR 61% vs 22%，PFS 11.1月vs 6.9月；LUX-Lung3研究（亚洲），PFS 11.1月vs 5.6月。
药品规格：20mg，30mg，40mg，50mg，7片/盒，14片/盒，28片/盒
用法用量：1）40mg，每日一次，至少在进食后3小时或进食前1小时服用。2）剂量调整：2级（延长如腹泻＞48小时和/或皮疹＞7天，或不耐受）或3级及以上暂停给药，恢复后以减量10mg，若不能耐受20mg则永久停用。3）药物相互作用：不通过CYP酶系代谢。与P-糖蛋白（P-gp）抑制剂和诱导剂具有相互影响（与 P-gp 抑制剂合用需减量 10 mg，诱导剂合用需加量 10 mg）。4）特殊人群：轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。
因不良反应剂量调整方法

b. 发生腹泻时，应立即使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。c. 腹泻>48小时和/或皮疹>7天。d. 如果患者不能耐受20mg天，应考虑永久停用本品。

不良反应：类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显，特别注意间质性肺炎（约1.5%）。
达克替尼
适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
临床试验：ARCHER1050研究，达克替尼vs吉非替尼，PFS 14.7月vs 9.2 月（中国亚组PFS 18.4月vs 11.1月），OS 34.1月vs 27.0月（亚洲患者37.7 vs 29.1月，19del亚组36.7 vs 30.8个月。21 L858R亚组32.5 vs 23.2个月）。
药品规格：15mg，45mg，10片/盒，30片/盒
用法用量：1）45 mg 每日一次，空腹或随餐。2）剂量调整：以 15 mg 减量，15 mg qd 不耐受则永久停药，减量不减效。3）药物相互作用：避免与质子泵抑制剂（PPI）同服。需要服用H2受体拮抗剂时，应提前6 h或滞后10h服药。避免同时服用CYP2D6底物（会增加CYP2D6底物药物的浓度）。4）特殊人群：轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。

针对不良反应的剂量降低方案

针对不良反应的剂量调整

不良反应：类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显（最常见如腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、食欲减退、皮肤干燥、体重下降、脱发等），特别注意间质性肺炎（1.3%）。
奥希替尼
适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。以及IB-IIIA期非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变的术后辅助治疗。
临床试验：AURA3研究（二线），奥希替尼vs化疗，ORR（71% vs 31%）、PFS（10.1个月vs 4.4个月）；FLAURA研究（一线），奥希替尼vs（吉非替尼或厄洛替尼）,ORR 80%vs 76%、PFS 18.9月vs 10.2月，OS 38.6月vs31.8月。脑转移亚组中，两个研究均显示奥希替尼疗效优。ADAURA研究（术后辅助治疗），奥希替尼(3年)vs安慰剂，DFS为未达到vs27.5个月（HR=0.20，p＜0.0001）。
药品规格：40mg，80mg，10片/盒，30片/盒
用法用量：1）80 mg 每天一次，空腹或随餐。2）剂量调整：可暂停用药或减量至40mg qd。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。
不良反应：常见腹泻、皮疹、皮肤干燥、指/趾甲毒性。特别注意间质性肺炎（3.3%）、QTc间期延长、心肌收缩力改变。
阿美替尼
适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。
临床试验：APOLLO研究（二线），ORR 68.9%，PFS 12.3 月；在CNS分析组中，颅内ORR为60.9%， PFS 10.8个月。AENEAS研究（一线），阿美替尼 vs 吉非替尼，PFS为19.3 vs 9.9个月。
药品规格：55mg，7片/盒，10片/盒，14片/盒，20片/盒
用法用量：1）110 mg 每天一次，空腹或随餐，整片吞服。2）剂量调整：可暂停用药或减量至55 mg 每天一次。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

接左图

不良反应：常见皮肤反应，口腔炎，腹泻，贫血，眼部症状，肌肉骨骼及关节疼痛，心律失常。当前研究中未见间质性肺炎发生，还需后续更多数据。特别注意QTc间期延长。
伏美替尼
适应证：同阿美替尼。
临床试验：ALSC003研究（二线），ORR 74.1%，PFS 9.6月；在CNS分析组中，颅内ORR为65.5%， PFS 11.6个月。FURLONG研究（一线），伏美替尼 vs 吉非替尼，PFS为20.8 vs 11.1个月
药品规格：40mg，28片/盒
用法用量：1）80mg 每天一次，空腹，整片吞服。2）剂量调整：可暂停用药或减量至40mg 每天一次。3）药物相互作用：避免与 CYP3A强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。
不良反应：常见皮肤反应，腹泻、QT间期延长、心律失常、蛋白尿、肌酐升高等。特别注意ALT/AST升高、间质性肺炎、QTc间期延长、心肌收缩力改变、眼部疾病。

 

EGFR 20ins突变

Amivantamab
适应证：用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
临床研究：CHRYSALIS研究（2020WCLC），ORR为40%，PFS达8.3个月，OS达22.8个月。
药品规格：350mg/7ml
用法用量：1）≥80kg，1400mg；＜80kg，1050mg。第1周的第1天和第2天，分次给予推荐剂量；第2-4周，每周给药一次；4周后，每2周给药一次。需要预处理，以减少输液反应。2）剂量调整：见下表。3）药物相互作用：未列出。

不良反应：最常见（≥20%）不良反应为皮疹，输液相关反应，甲沟炎，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，恶心，水肿，咳嗽，乏力，口腔炎，便秘，呕吐和瘙痒。最常见（≥2%）3级和4级实验室检验指标异常为淋巴细胞减少，磷酸盐减少，白蛋白减少，血糖升高，γ-谷氨酰转肽酶升高，钠减少，钾减少和碱性磷酸酶升高。特别注意输液相关反应（66%）、间质性肺病/肺炎（3.3%）、皮肤毒性、眼部毒性。

Mobocertinib
适应证：用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
临床研究：一项I/II期临床研究（2021ASCO）：ORR为28%；PFS为7.3个月；OS为 24 个月。
药品规格：40mg
用法用量：1）160mg qd，空腹或随餐口服，整粒吞服；漏服超6小时，不补服。2）剂量调整：第一次减量120mg qd，第二次减量，80mg qd，仍不耐受，永久停药。3）避免与中强效CYP3A4 抑制剂联用，若不可避免，Mobocertinib减量50%（160 →80mg、120→40 mg、80→40mg）；停用CYP3A4 抑制剂3-5个消除半衰期后，再恢复原剂量。

不良反应：最常见 (>20%) 的不良反应是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。最常见的 (≥2%) 3 级或4级实验室异常是淋巴细胞减少、淀粉酶增加、脂肪酶增加、钾减少、血红蛋白减少、肌酐增加和镁减少。特别注意QTc间期延长和尖端扭转型室速、间质性肺炎（4.3%）、心脏毒性、腹泻。

KRAS G12C突变

Sotorasib
适应证：用于二线治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
临床研究：CodeBreaK100研究，sotorasib，ORR为37.1%，PFS为为6.8个月，OS为12.5个月。
药品规格：120mg
用法用量：1）960mg qd，空腹或随餐口服，整粒吞服；漏服超6小时，不补服。2）剂量调整：第一次减量480mg qd，第二次减量，240mg qd，仍不耐受，永久停药。3）药物相互作用：避免与质子泵抑制剂（PPI）和H2受体拮抗剂同服，不可避免时，应提前4 h或滞后10h服药。避免与CYP3A4 强诱导剂和底物合用，避免与P-gp底物合用
（如地高辛）。

不良反应：最常见（≥20%）的不良反应为腹泻，肌肉骨骼疼痛，恶心，乏力，肝毒性和咳嗽。最常见（≥25%）的实验室检验指标异常为淋巴细胞减少，血红蛋白减少，AST/ALT升高，血钙减少，碱性磷酸酶升高，尿蛋白升高和血钠减少。特别注意肝毒性、间质性肺病/肺炎（0.8%）。

 

ALK、ROS1融合

克唑替尼
适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC；ROS1阳性的晚期NSCLC。
临床研究：PROFILE1014研究（ALK），克唑替尼vs化疗，PFS10.9月vs 7.0月。PROFILE 1001研究（ROS1），PFS 19.2月，ORR72%。PROFILE1001研究（METex14突变），ORR为32％，PFS为7.3个月。一项报道（MET扩增）：克唑替尼治疗MET扩增低（1.8-2.2）、中（2.2-5.0）、高（≥5.0）水平有效率分别为0，17%和67%。
药品规格：200mg，250mg，14粒/瓶，28粒/瓶，10片/盒，30片/盒，60片/盒
用法用量：1）250 mg bid，随餐或不随餐，整粒吞服。2）剂量调整：第一次减量 200 mg bid，第二次减量，250 mg qd，仍不耐受，永久停药。3）药物相互作用：避免与CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：主要在肝脏代谢，肝损害慎用；轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30 ml/min）剂量为250 mg qd。

血液学毒性剂量调整

非血液学毒性剂量调整

不良反应：常见视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。特别注意肝毒性、间质性肺炎（2.5%）、 QT间期延长、心动过缓、严重视力丧失。
阿来替尼
适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
临床试验：ALEX 研究，阿来替尼vs克唑替尼，PFS 34.8月vs10.9月，5年OS为未达到vs 57.4个月（P=0.0376）。
药品规格：150mg，224粒/盒（56粒/小盒，4小盒）
用法用量：1）600 mg 每天二次，随餐口服，整粒吞服。2）剂量调整：根据耐受性，每次减量150 mg，首次减量450mg bid，若减量至300 mg bid仍不能耐受，永久停药。3）药物相互作用：影响甚小。4）特殊人群：轻中度肝损害无需调整剂量，重度肝损害 450mg bid。肾损害无需调整剂量（肾脏排泄可忽略不计）。

针对特定不良反应的剂量调整

不良反应：常见便秘、水肿、肌痛、恶心、胆红素升高、贫血、皮疹。特别注意间质性肺病（0.2%）、肝肾毒性、心动过缓、肌痛和肌肉骨骼疼痛。
赛瑞替尼
适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
临床试验：ASCEND-4研究，塞瑞替尼（750mg空腹给药）vs化疗，PFS 16.6月vs 8.1月；ASCEND-8，塞瑞替尼 450 mg 对比 750 mg，PFSNR vs 15.4 月。ASCEND-8研究，塞瑞替尼（450mg随餐、600mg随餐、750mg空腹），ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%，PFS分别为未达到、20.7和15.4个月，减量后副作用降低、疗效提升。
药品规格：150mg，150（50*3）粒/盒
用法用量：1）450 mg 每天一次，随餐口服，整粒吞服。2）剂量调整：按 150 mg 递减剂量。150 mg qd 无法耐受，永久停药。3）药物相互作用：避免联用CYP3A4强抑制剂，必须使用时塞瑞替尼减量 1/3。4）特殊人群：轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损减量1/3。

部分不良反应剂量调整

不良反应：胃肠道反应，肝毒性，间质性肺炎（2.1%），QT间期延长，高血糖，心动过缓、胰腺炎。
布加替尼
适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
临床研究：ALTA 研究，布加替尼【克唑替尼治疗进展后，（90mg qd）vs （90mg qd1周，之后 180mg qd）】，ORR 51% vs 55%，PFS 9.2月vs16.7月。ALTA-1L研究，布加替尼vs克唑替尼 PFS 24.0月vs 11.0 月；在脑转移疗效方面， ORR 78% vs 26%，PFS 24月vs 6月。
药品规格：30mg，90mg，180mg
用法用量：1）前7天90mg qd，可耐受则增至180mgqd，空腹或随餐，整片吞服。2）剂量调整：非副作用引起的中断2周以上重新开始原先剂量。无法耐受调整为 60 mg qd（90-60；180-120-90-60），再无法耐受永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。
不良反应：间质性肺炎（90mg组3.7%，180mg组9.1%）、特别是服药一周内，高血压，心动过缓，视觉障碍，肌酸磷酸激酶升高，胰腺酶升高，高血糖。
洛拉替尼
适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
临床试验：CROWN研究（一线），劳拉替尼vs克唑替尼，中位PFS（未达到 vs9.3个月），颅内缓解率为82%，完全颅内缓解率为71%。B7461001研究（二线），ORR 48%，颅内缓解率为60%。
药品规格：25mg，100mg
用法用量：1）100 mg qd，空腹或随餐，整片吞服。2）剂量调整：按 25 mg 递减，如果 50 mg qd 无法耐受，则永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。4）特殊人群：严重肾功能损害(肌酐清除率15-30mL/min)的患者，75mg qd。
不良反应：常见水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪改变和腹泻。特别注意间质性肺炎（1.5%）、房室传导阻滞、高脂血症、影响中枢神经系统。
恩曲替尼
适应证：用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者；ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。
临床试验： I-II期研究（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）汇总分析，治疗ROS1的ORR、DOR、PFS分别为77%、24.6月、19.0个月；治疗NTRK的ORR、DoR、PFS 57.0%、10.4月、11.2月，颅内客观反应率 50.0%。针对ALK结果未出。
药品规格：100mg，200mg
用法用量：1）成人：600 mg每天一次，空腹或随餐，整片吞服。儿童：300 mg/m2每天一次。2）剂量调整：按200 mg递减，减至200 mg qd仍无法耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂及底物合用，PPI会降低其血药浓度。中度CYP3A 抑制剂，200mg qd；强CYP3A抑制剂：100mg qd。

不良反应：常见味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等。特别注意间质性肺病（1.6%）、心脏毒性（QT间期延长、心力衰竭、室性早搏或心肌炎，4.8%）、认知障碍及共济失调（28.6%）。

 

BRAF V600E突变

达拉替尼
适应证：治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤、NSCLC及甲状腺未分化癌。
方案选择：首选达拉非尼+曲美替尼，不能耐受单用
临床试验：II 期研究，达拉非尼+曲美替尼的 ORR 63.2%，PFS 9.7个月。
药品规格：50mg，75mg
用法用量：1）150 mg 每天二次，至少进食前1 h或餐后2h服用，整片吞服。2）剂量调整：按25mg递减，减至50mg bid仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂或强诱导剂合用，增加胃 pH药物可能减低其浓度。4）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用（达拉非尼主要代谢途径）。轻中度肾损害无需调整剂量。

表1减量方法，表2部分不良反应剂量调整

不良反应：常见角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和手足皮肤综合征。与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%) 发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。特别注意出血、血栓、心肌病、眼毒性、严重发热、严重皮肤毒性、高血糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。
曲美替尼
用法用量：2 mg 每日一次（与达拉非尼联用）
不良反应：见上。
维莫非尼
适应证：治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
方案选择：首选达拉非尼+曲美替尼，不能耐受单用
临床试验：II 期篮式研究，ORR 42%，12个月OS率66%
药品规格：240mg
用法用量：1）960 mg 每天二次，早晚服用、间隔约12小时，可随餐或空腹，整片吞服。2）剂量调整：按240mg递减，减至480mg bid仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 的强抑制剂或强诱导剂合用。4）特殊人群：轻中度肝肾损伤无需调整剂量，重度肝肾损伤不确定是否需要调整（数据不足）。

基于不良事件剂量调整

基于QT间期剂量调整

不良反应：最常见的任意级别ADR（≥30%）为关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症。最常见（≥5%）3级ADR为cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和Y-谷氨酰转移酶（GGT）升高。

 

NTRK融合

拉罗替尼（LOXO-101）
适应证：用于治疗不可手术或转移性的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合而且无已知耐药突变的成人和儿童实体瘤患者。
临床试验：LOXO-TRK-14001,SCOUT和NAVIGATE三个研究，肺癌的ORR为75%，DOR（3.7,27.0+）个月。
药品规格：25mg，100mg
用法用量：1）体表面积≥1.0 m2，100 mg 每天二次；体表面积＜1.0 m2，100 mg/m2 每天二次。空腹或随餐，整粒吞服。2）剂量调整：体表面积≥1.0 m2，100mg bid—75mg bid—50mgbid—100mg qd；体表面积＜1.0 m2，100 mg/m2 bid—75 mg/m2 bid—50 mg/m2 bid—100 mg/m2 qd。3次减量后仍不可耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂以及底物合用【如果不可避免时，与强效CYP3A4抑制剂同时使用时，将Larotretinib的剂量减半；与强效CYP3A4诱导剂同时使用时，将Larotretinib的剂量加倍；停用CYP3A4抑制剂/诱导剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量】；避免与强效P-gp抑制剂合用，将会显著增加血药浓度。4）特殊人群：轻度肝损伤无需减量，中重度肝损伤剂量减半，肾损伤无需减量。

不良反应剂量调整方法

不良反应：常见疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。特别注意神经毒性、肝毒性。
恩曲替尼
见上文

 

MET 14外显子跳跃突变/扩增

克唑替尼
见上文
赛沃替尼
适应证：MET 外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。
临床试验：NCT02897479研究（二线）：赛沃替尼（基线情况，PSC患者36%、脑转移21%），ORR为42.9%、PFS为6.8个月、OS为12.5个月。
药品规格：100mg，200mg
用法用量：1）体重≥50kg 600mg 每天1次；体重＜50kg 400mg 每天1次。2）剂量调整：见下图。3）药物相互作用：避免与CYP3A4强诱导剂联用。4）特殊人群：轻度肝损伤（总胆红素<ULN和ALT或AST>ULN；或1.5×ULN>总胆红素>ULN以及任意水平ALT或AST）无需减量，中重度肝损伤慎用；轻中度肾损伤无需减量，重度慎用。

减量方法↑

不良反应剂量调整→

不良反应：常见恶心、水肿、疲劳/乏力、呕吐、食欲下降、低蛋白血症、贫血、发热、腹泻和肝功能异常。特别注意肝毒性（有死亡报道0.3%）、发热、严重过敏反应、水肿。
卡马替尼（INC280）
适应证：MET 外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。
临床试验：GEOMETRYmono-1研究：a.MET外显子14跳跃，初治ORR为68%、DOR为12.6个月、PFS 12.4 月；经治ORR为41%、DOR为9.7个月、PFS 5.4个月；b.挑战MET高水平扩增肺癌人群，初治ORR为40%，经治ORR为29%。
药品规格：150mg，200mg
用法用量：1）400mg 每天二次，随餐或空腹，整粒吞服。2）剂量调整：按100mg递减，减至200mg bid仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂。4）特殊人群：轻中度肾损伤无需减量，重度慎用。
不良反应：常见周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。特别注意间质性肺炎（4.5%）、肝毒性。
Tepotinib（特泊替尼）
适应证：MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。
临床试验：VISION研究，ORR为46%（经治/初治缓解率均相似），DoR为11.1个月、PFS为8.5个月、OS为17.1个月。
药品规格：250mg
用法用量：1）500mg 每天一次，餐后口服。2）剂量调整：减至250mg qd仍无法耐受则永久停用。3）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用（Tepotinib主要在肝CYP3A4酶和CYP2C8酶代谢）。
不良反应：常见周围性水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高、乏力、淀粉酶增加、低蛋白血症。特别注意间质性肺炎（3.8%）、肝毒性、外周水肿、肾毒性。

 

RET融合

塞普替尼（LOXO-292）
适应证：晚期 RET 融合 NSCLC，RET 突变甲状腺髓样癌（FDA）。中国未上市。
临床试验：LIBRETTO-001研究，1.经治患者ORR 64%，PFS16.5个月，脑转移颅内客观缓解率为91%；2. 初治患者ORR 85%。
药品规格：40mg，80mg
用法用量：1）体重＜50 kg，120 mg bid；体重≥50kg，160 mg bid，空腹或随餐口服，整粒吞服。2）剂量调整：按40 mg递减，减量至40不耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂及底物同服，避免与 CYP2C8 底物同服，避免服用抑酸药。4）特殊人群：轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。

表1，不良反应减量方法

停用抑制剂3-5个半衰期后，恢复Selpercatinib原剂量

不良反应：常见AST升高，ALT升高，高血糖，白细胞减少，白蛋白减少，低钙血症，口干，腹泻，肌酐升高，碱性磷酸酶升高，高血压，乏力，水肿，血小板减少，总胆固醇升高，皮疹，低钠血症和便秘。有9%的发生患者甲状腺功能减退。特别注意肺炎、肝毒性、高血压、QT间期延长、出血、超敏反应、影响伤口愈合。
普拉替尼（BLU-667）
适应证：晚期 RET 融合 NSCLC，RET 突变甲状腺髓样癌（FDA）。中国未上市。
临床试验： I/II期ARROW研究，经治ORR为57%， DoR尚未达到（＞15.2月）；初治ORR为70%，DoR为9个月。
药品规格：100mg
用法用量：1）400mg 每天一次，空腹口服。2）剂量调整：按100 mg递减，减量至100mg qd仍不耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂同服，避免与P-gp抑制剂同服。4）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量。

因不良反应减量方法

停用抑制剂3-5个半衰期（约3-5天）后，恢复Pralsetinib原剂量。

不良反应：常见乏力，便秘，肌肉骨骼疼痛，发热，腹泻、水肿，血常规异常。特别注意间质性肺炎（10%）、高血压、肝毒性、出血、影响伤口愈合。
卡博替尼
适应证：晚期甲状腺髓样癌，晚期肾细胞癌，接受过索拉菲尼治疗进展后的肝细胞癌。
临床试验：II 期研究，RET重排NSCLC患者ORR 28%、PFS 5.5个月、DOR 7个月、OS9.9个月。
疗效评价：有一定疗效，但毒性显著
药品规格：20mg，40mg，60mg
用法用量：1）140 mg qd（甲状腺癌）；60 mg qd（肾癌，肝癌，肺癌），避免与食物同食（饭前 2 h，服药后 1 h 不要进食），整粒吞服。2）肺癌剂量调整：按20mg递减，减量至20mg qd仍不耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂同服。4）特殊人群：中度肝损伤患者减低剂量，重度肝损伤患者禁用。轻中度肾功能损害无需调整剂量。
不良反应：常见腹泻、乏力、食欲下降、恶心、高血压和呕吐。特别注意出血、胃肠道穿孔和瘘管、血栓、严重高血压、手足综合征、腹泻、蛋白尿、颌骨坏死、影响伤口愈合、可逆性后部白质脑病综合征。

 

HER2突变

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）
适应证：赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗。
临床试验：II 期篮子研究，肺癌ORR 44%，PFS为5个月。
药品规格：100mg/瓶，160mg/瓶
用法用量：1）3.6 mg/kg、静脉输注、每3周一次。2）剂量调整：按照0.6mg/kg递减，减量至2.4 mg/kg仍不能耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂合用。4）特殊人群：轻中度肝肾损害无需调整剂量。5）输液要求：配置时使用0.9%氯化钠溶液稀释，而不能使用葡萄糖（会引起蛋白质聚集）。首次静脉输注时间需持续90分钟，若耐受良好，以后都可以用30分钟完成。

接左图

不良反应：常见恶心、疲乏、骨骼肌肉疼痛、出血、头痛、转氨酶升高、血小板减少症及周围神经病。注意肺毒性、肝脏毒性（有过死亡报道）、左心室功能障碍、输液反应、超敏反应、出血、血小板减少症、神经毒性。
Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki(DS-8201)
适应证：治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者在转移性情况下接受过2种以上抗HER2疗法的治疗。
临床试验：DESTINY-Lung01研究，肺癌患者客观缓解率高达61.9%，PFS 14个月。
药品规格：100mg/瓶
用法用量：1）5.4 mg/kg、静脉输注、每3周一次。2）剂量调整：第一次减量到4.4 mg/kg，第二次3.2 mg/kg，减量至3.2 mg/kg仍不能耐受则永久停药。3）药物相互作用：CYP3A4、OATP抑制剂会增加DS-8201血药浓度，不过没有临床意义。4）特殊人群：轻中度肝肾损害无需调整剂量。5）输液要求：配置时使用5%葡萄糖溶液稀释，而不能使用氯化钠。首次静脉输注时间需持续90分钟，若耐受良好，以后都可以用30分钟完成。

不良反应：常见恶心、乏力、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、白细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。特别注意间质性肺炎、中性粒细胞减少、左心室功能不全。

 

 

 

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