EMI：曹清教授团队等首次系统描绘“猫抓病”患儿的临床特征
2022-10-28 MedSci原创 MedSci原创
首次系统描绘了免疫功能正常的“猫抓病”患儿出现全身骨骼损害和内脏损害的临床特征。
近日，国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心感染科曹清教授团队联合上海交通大学农业与生物学院袁聪俐研究员团队在国际权威期刊《Emerging Microbes & Infections》（影响因子19.568）在线发表临床研究成果，首次系统描绘了免疫功能正常的“猫抓病”患儿出现全身骨骼损害和内脏损害的临床特征，详细阐述了导致骨骼损害的巴尔通体感染的流行病学、病原学、临床特征及诊治现状。
巴尔通体是一群革兰染色阴性、营养要求苛刻的兼性胞内寄生菌，由吸血节肢动物传播，可引起多种人畜共患病，包括五日热巴尔通体、汉赛巴尔通体、杆菌样巴尔通体、伊丽莎白巴尔通体等。巴尔通体可引起猫抓病，心内膜炎，菌血症，杆菌性血管瘤病，骨髓炎，视神经视网膜炎，心肌炎等疾病。猫抓病(Cat Scratch Disease, CSD)是一种以自限性局部淋巴结肿大为特征的传染性疾病，最早由巴黎大学儿科医生Rober Debre报道，1950年被命名为猫抓病。在大多数猫抓病病例中，病原体为汉赛巴尔通体。
我国宠物猫饲养量已经超过5000万只，由宠物传播人兽共患病是现代都市中一个重要的公共卫生安全风险点。猫抓病是宠物传播最主要的人兽共患病之一，由汉塞巴尔通体经猫抓咬后侵入人体而引起感染，临床表现多变，以引流淋巴结炎为主要特征，伴有发烧疲倦等症状。
对免疫功能正常的成年人，病程多呈自限性，但儿童猫抓病症状一般较严重，可形成眼腺综合征、深部脏器感染等。由于临床上对猫抓病的认识较局限，且针对巴尔通体的检测技术尚未商品化，猫抓病易被漏诊、误诊，如猫抓病形成的持续淋巴结炎极易误诊为淋巴瘤，进一步加重了该病的临床诊治负担。
上海儿童医学中心感染科收治了一名反复发热1月余的9岁女孩，MRI(核磁共振平扫)扫描时，医生发现她发现全身骨骼异常及肝脾病变，在早期诊断过程中，医生多次怀疑其罹患恶性肿瘤。经过全面检查后，医生排除了其它感染性疾病及肿瘤，根据患儿猫抓史及肝组织活检病理初步判断为猫抓病，随后通过农业生物学院袁聪俐团队进行间接免疫荧光、免疫组织免疫化学、核酸检测等不同技术对病患血清及受累器官进行巴尔通体感染检测，最终确诊为急性播散性猫抓病。
“猫抓病”患者骨骼损害图片。 上海儿童医学中心供图
经全面检查，排除了其它感染性疾病及肿瘤，医生根据根据患儿猫抓史及肝组织活检病理初步判断为猫抓病。随后，通过农业生物学院袁聪俐团队进行间接免疫荧光、免疫组织免疫化学、核酸检测等不同技术对病患血清及受累器官进行巴尔通体感染检测，最终确诊为急性播散性猫抓病。
巴尔通体感染导致全身骨骼病变在免疫功能正常患儿中极为罕见，这些出现骨性病变的儿童很可能会被误诊为淋巴瘤或骨肉瘤。猫抓病易被漏诊误诊，如“猫抓病”形成的持续淋巴结炎极易误诊为淋巴瘤，进一步加重了该病的临床诊治负担。
本研究论文对巴尔通体所致骨骼损害的特征进行了综述，这将帮助儿科医生认识到在面对骨骼损害性病变时，应将巴尔通体感染作为肿瘤性疾病的鉴别诊断之一。此外，猫抓病导致骨损害的诊疗，临床上缺乏统一标准，上海儿童医学中心与农业生物学院研究团队将发挥各自优势，为猫抓病的临床诊疗方案制定及后续病例诊治继续通力合作。
本文第一作者为王静、陈文娟、王蒙、米蔷，共同通讯作者为曹清教授、袁聪俐研究员。上海儿童医学中心普外科严志龙医生、神经内科王翠锦医生、病理科马靖医生，安徽医科大学附属第一医院儿外科黄冉医生以及微远基因公司对本次临床研究提供支持。该研究得到国家自然科学基金及上海交通大学医工交叉基金支持。
关于巴尔通体病（bartonellosis）
巴尔通体病由杆菌状巴尔通体所致的感染，一般称为人巴尔通体病。因1855年秘鲁Daniel Carrion首先报道了此病的症状和体征，故又称为卡里翁病。白蛉为其传播媒介，临床表现有两个明显不同的阶段，即以急性发热与溶血性贫血为主的奥罗亚热及以皮肤病变为主的秘鲁疣。
巴尔通体是一类革兰染色阴性、营养条件苛刻的寄生杆菌。人类可能因为与寄生巴尔通体的猫狗等动物较为亲近的接触或偶然接触自然环境中的啮齿类等野生动物而感染巴尔通体或致病。巴尔通体感染可引发炎症及各种并发症。
一、一般特点
传染性：有传染性。
传染源：患巴尔通体病的人、犬、猫、鼠、蚤、虱、蜱等。
传播途径
1、带菌的动物（猫、狗、鼠等）抓、咬、舔人体后，巴尔通体可经皮肤破口进入血液和淋巴循环系统。
2、吸血节肢动物（蚤、虱、蜱等）通过叮咬可将病猫和患者体内的巴尔通体传播给健康的猫和人。
3、密切的猫接触史、拥挤的居住环境、不洁的卫生条件可导致自然环境中的巴尔通体经皮肤、黏膜途径感染人体。
二、基本病因
1、奥罗亚热和秘鲁疣
在秘鲁、哥伦比亚、厄瓜多尔流行的一种地方病，到该地区旅游者可能被传染，由安第斯山峡谷白蛉叮咬，杆菌样巴尔通体侵入红细胞所致。
奥罗亚热为急性血液疾病阶段，进行性溶血性贫血。患者突然出现寒战、高热、大汗、极度乏力、脸色苍白，并有严重肌肉、关节疼痛和头痛，严重者可出现谵妄、昏迷及周围循环衰竭等表现。在此阶段极可成为该病死亡的主要原因，此型未经治疗的病死率常超过50%，多发生于起病后10天至4周内，经过抗菌药物治疗者，发热消退，血液中细菌减少乃至消灭，体力逐渐获得恢复，有些较轻病例也可自行恢复，但比较缓慢，常数月至半年。
秘鲁疣为皮肤损害阶段，其特点是贫血后或无前驱症状，皮肤出现许多疣状皮疹，可呈粟粒状，结节状或大块腐肉状，其大小从2～10毫米至3～4厘米，上述三种疣状皮损可在同一患者身上见到，以四肢两侧及颜面部较多，其次为生殖器，头皮和口、咽部黏膜，疣状皮疹色泽各异，由红色至紫色，可持续存在1个月至2年，病原体可从病灶中检出。
2、猫抓病（CSD）
由被感染汉赛巴尔通体或克氏巴尔通体猫抓伤或咬伤所致。
3、五日热
又称战壕热，有研究表明，与感染者近期暴露体虱有关。最近研究结果提示五日热巴尔通体也是杆菌性血管瘤和心内膜炎、菌血症的病原因子。
4、杆菌性血管瘤（BA）与杆菌性紫癜（BP）
暴露因子是接触被巴尔通体感染的猫或猫蚤。
1、饲养员。
2、野外工作者。
3、居住环境污秽，不经常消毒和不杀虫灭鼠。
4、免疫功能低下者。
5、宠物保洁不当，导致节肢动物的繁殖机会增多。
6、贫困、无家可归者。
四、症状
巴尔通体病根据感染的巴尔通体种类不同，临床表现不同。主要表现为发热、乏力、皮肤损害、淋巴结肿大等症状，还可有头痛、关节疼痛，甚至谵妄、昏迷等症状。
（1）、奥罗亚热
患者突然出现寒战、高热、大汗、极度乏力、脸色苍白，并有严重肌肉、关节疼痛和头痛，严重者可出现谵妄、昏迷及周围循环衰竭等表现。
（2）、秘鲁疣
皮肤出现许多疣状皮疹，可呈粟粒状、结节状或大块腐肉状，直径从2~10毫米至3~4厘米不等。上述三种疣状皮损可在同一患者身上见到，以四肢两侧及颜面部较多，其次为生殖器、头皮和口、咽部黏膜。疣状皮疹色泽各异，由红色至紫色，可持续存在1个月~2年。
（3）、猫抓病
潜伏期一般自抓伤至出现皮疹为3~10天，至局部淋巴结肿大约2周。典型临床特征有原发性皮肤损害、淋巴结肿大，50%患者出现发热，常在39℃以下，一般呈良性自限性。少数患者可出现严重全身性损害，整个病程1~4个月，也有少数长达1~64年，提示慢性猫抓病的存在。
（4）、五日热
症状主要有中度发热、身体不适、寒战、肌肉骨骼酸痛，尤以胫骨明显。
（5）、杆菌性血管瘤（BA）与杆菌性紫癜（BP）
免疫缺陷病人，病程表现为亚急性和隐性，而在免疫正常人身上表现为急性。该病主要特征是假瘤性不典型增生或皮下血管病损。BA皮肤损害与秘鲁疣相似，血管瘤则与卡波西瘤、化脓性肉芽肿类似，这种损害长达数月，累及宿主脑、骨髓、淋巴结和眼等多器官、多系统疾病。
1、神经系统病变
巴尔通体病如不及时治疗，可出现头痛、癫痫发作等。
2、血液系统病变
奥罗亚热随疾病进展，可出现溶血性贫血，血小板减少性紫癜，表现为皮肤散在出血点等。
3、骨骼病变
杆菌性血管瘤（BA）与杆菌性紫癜（BP）若不及时治疗，病变可累及骨骼系统，出现关节疼痛、关节炎及骨髓炎等。
4、心血管系统病变
五日热若不接受正规治疗，会出现巴尔通体感染性心内膜炎，导致预后欠佳。
六、检查
1、预计检查
患者出现发热、皮肤损害、肌肉疼痛等症状，应及时就医。医生首先进行体格检查，了解患者的一般情况，然后可能建议做血常规、免疫学检查、分子生物学检测、血培养等检查，以进一步了解病情，必要时还会做病理检查，以明确诊断。
2、体格检查
医生会检查患者的呼吸、脉搏、血压、心率、体温等生命体征，然后会检查患者精神状态，皮肤有无苍白，皮肤有无皮损以及皮损大小、部位，还会检查淋巴结有无肿大。
（1）、血常规
有助于诊断巴尔通体病，可见红细胞数减少，血红蛋白下降，白细胞总数增加，单核细胞绝对值增加。
（2）、免疫学检查
常用方法有荧光抗体、间接血凝及酶联免疫试验等，可通过此项检查帮助医生判断患者是否感染巴尔通体。
（3）、分子生物学检测
通过PCR技术检测患者是否感染巴尔通体。
（4）、血培养
可通过血培养来明确是否存在巴尔通体，但由于巴尔通体较难培养，因此，不经常推荐培养。
病理检查：对秘鲁疣可取组织标本作吉姆萨染色，发现病原体即可诊断。
七、诊断
1、诊断原则
医生根据病史（猫接触史、虱或蜱叮咬史）及临床表现（发热、皮肤损害、肌肉疼痛、淋巴结肿大），再结合相关辅助检查（如免疫学检查、分子生物学检测等）可作出诊断。在诊断的过程中，需除外组织胞浆菌病、曲霉病、寻常疣等疾病。
（1）、组织胞浆菌病
急性肺型组织胞浆菌病可有高热、畏寒、呼吸困难、咳嗽为突出表现。5%～10%患者有结节性红斑伴关节炎或关节痛。与巴尔通体病发热期间临床表现相似，可通过免疫学检查、分子生物学检测相鉴别。
（2）、曲霉病
巴尔通体病发热期间需与曲霉病相鉴别。侵袭性曲霉病最常涉及的部位为肺脏，可表现为发热、胸痛、气短、咳嗽、和（或）咯血。可通过详细询问病史结合免疫学检查、分子生物学检测相鉴别。
（3）、寻常疣
巴尔通体病有皮肤损害者需与寻常疣鉴别。寻常疣是小而坚硬的粗糙凸起，呈圆形，突出皮肤表面。通常出现在手和手指，可能呈肉色、白色或粉红色。可通过详细的询问病史，结合临床表现及相关辅助检查，不难作出鉴别。
八、治疗
1、治疗原则
对巴尔通体病可采用药物治疗，常使用氯霉素、四环素、红霉素等药物抗菌治疗。但若有淋巴结肿大者，可根据病情行手术摘除。此外，对严重贫血者，可输血治疗。
（1）、抗菌治疗
常用药物有氯霉素、四环素、阿奇霉素、环丙沙星、红霉素、多西环素、利福平等，可用于杀灭巴尔通体。需要注意的是，猫抓病在免疫功能正常人群大多数有自限性，一般无需应用抗菌药物。
（2）、输血治疗
对有严重贫血者，可酌情予输血治疗，以纠正贫血。
氯霉素、四环素、阿奇霉素、环丙沙星、红霉素、多西环素、利福平
3、手术治疗
淋巴结手术：淋巴结化脓时可穿刺吸脓以减轻症状，必要时2~3天后重复进行，不宜切开引流。淋巴结肿大1年以上未见缩小者，可考虑进行手术摘除。
本病的治疗周期为1~5年，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。
治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。
九、预后
巴尔通体病经过早期、正规治疗，多数预后较好。猫抓病具有自限性，在免疫功能正常人群中，一般可自愈。
巴尔通体病若不及时治疗，可能会并发骨髓炎、感染性心内膜炎、溶血性贫血等疾病，影响患者的健康。
巴尔通体病一般不可自愈，需积极治疗。但猫抓病在免疫功能正常人群中一般可自愈。
经过早期诊断和及时治疗后，一般可治愈。
暂无大样本数据研究。
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猫抓病，感染巴尔通体导致。巴尔通体是一类革兰染色阴性、营养条件苛刻的寄生杆菌。人类可能因为与寄生巴尔通体的猫狗等动物较为亲近的接触或偶然接触自然环境中的啮齿类等野生动物而感染巴尔通体或致病。
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