立体定向放疗在超中央型肺癌治疗中的应用进展

美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）参与发起的多中心临床试验RTOG 0813将CLC定义为：与主支气管距离≤2cm或紧邻纵隔肺部肿瘤或脏层胸膜的肺部肿瘤。为了进一步精确分析患者接受SBRT后不良反应情况，Chaudhuri等国首次提出UCLC的概念，并将其定义为肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）直接毗邻中央气道。多项研究将UCLC定义为计划靶区体积（planning tumor volume，PTV）与食管或近端支气管树（proximal bronchial tree，PBT）重叠。SUNSET试验将UCLC定义为与食管相邻或重叠的PTV。Raman等和Nguyen等认为UCLC为PTV 直接接触或重叠于PBT、气管、食管、大血管、心包膜。Nordic的HILUS试验则进一步将UCLC定义为GTV与气管或主支气管内PBT距离<1cm。

UCLC应与CLC进行区分定义：

1）PTV累及气管或主支气管（右侧不包括中间段及以下）；

2）GTV/内靶区（internal target volume，ITV）侵犯中间段支气管、主支气管、气管、食管或心脏等关键危及器官；

3）GTV/ITV与PBT距离在1cm范围内。

UCLC 危及器官及剂量限制

UCLC患者 SBRT的关键OAR不仅要勾画正常肺组织、食管、气管、脊髓，还应当包括心脏、PBT、大血管和臂丛神经等，其中心脏应该与心包一起勾画至心尖底部；PBT应当包括气管远端2cm、隆突、双侧主支气管及叶支气管等；大血管需包括主动脉和腔静脉。而针对UCLC患者SBRT的OAR剂量限值要求尚无统一的标准。已有研究大多基于CLC患者SBRT I/Ⅱ期临床试验（RTOG 0813）数据进行 OAR 剂量限制设置：脊髓最大剂量Dmax<30Gy，受量≥22.5Gy 的体积<0.25cc，受量≥13.5Gy的体积<0.5cc；食管受量≥27.5 Gy 的体积<5 cc；心脏受量≥32Gy的体积<15cc；大血管受量≥47Gy的体积<10cc；气管和同侧支气管受量≥18Gy的体积<4cc；食管、心脏、大血管以及气管和同侧支气管最大受照剂量Dmax<105%处方剂量。

Breen等通过对接受SBRT治疗的110例UCLC预后结果分析，表明当患者接受8次（fraction，f）60Gy治疗时，PBT最大耐受剂量为61.6Gy，相当于a/β值为3的生物有效剂量（biologically effective dose，BED）BED3=220Gy。SUNSET临床试验也要求PBT的物理剂量限制为最高剂量<64Gy。同样在RTOG 0813临床试验中针对PBT也提出了同样的限制要求（最大剂量<64Gy）。因此，在UCLC患者 SBRT计划设计时，临床医师可以依据 RTOG 0813数据，综合考虑肿瘤尺寸、位置及患者情况，并结合处方剂量及分割方式制定OAR的剂量限制，且对病灶严重侵犯PTB或食管的UCLC患者，应严格设置PTB或食管的最大耐受剂量。

UCLC患者 SBRT计划设计

多数针对肺癌SBRT的临床研究认为患者治疗计划中选取60%~90%范围内某一等剂量线进行处方剂量归一化，并将其归一为处方剂量，可以使得PTV内接受较高剂量，且降低OAR的受照剂量。这导致SBRT计划中PTV内的剂量分布不均匀，其Dmax 通常高于处方剂量的120%。而目前先进的SBRT 治疗计划系统较易达到OAR的剂量限制需求。因此，在进行UCLC患者SBRT计划制作时，亦可以选择较高等剂量线（90%～100%）归一为处方剂量，从而得到PTV内均匀的剂量分布。

Stephans等分析了92例接受SBRT治疗的肺癌患者，结果表明选择95%~100%等剂量线给予50Gy/5f与选择81%~90%等剂量线给予60Gy/3f，治疗后患者无复发生存（recurrence-free survival，RFS）率差异无统计学意义。Tekatli等认为对于侵犯气管病灶，需要将PTV内最大剂量Dmax限制在处方剂量110%以内，以达到其内部更为均匀的剂量分布，降低不良反应。Chang等对比分析了61例CLC患者和46例UCLC患者SBRT的安全性及疗效，结果表明当PTV最大剂量Dmax<120%处方剂量时，患者总生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）率和3级以上不良反应均无显著性差异。Cooke等认为在进行严重侵犯近端OAR的UCLC 患者 SBRT计划制作时，应优先强制性满足 OAR 的剂量限制，可允许PTV接受100%等剂量线归一为处方剂量，以降低不良反应率。Adebahr等制定的NSCLC协议认为在靶区严重侵犯近端OAR情况下，允许95%的PTV接受高于80%的处方剂量。由此可知在进行UCLC患者SBRT计划设计时无需刻意追求PTV内高剂量分布，应优先满足PTV所侵犯OAR的剂量限制要求。

肿瘤运动追踪及图像引导

目前，包括Cyberknife和Tomotherapy（美国Accuray公司）、Truebeam（美国Varian公司）以及Infinity（美国 Elekta公司）等多种放射治疗设备可实现影像引导技术下的精准SBRT治疗。UCLC患者接受SBRT过程中，患者自由呼吸会引起PTV与OAR的位置偏移，从而降低治疗精度。因此，呼吸运动追踪是UCLC患者SBRT的治疗关键。临床上可采用X 线透视或者4D-CT的方式进行肿瘤呼吸运动评估。当患者肿瘤呼吸运动>10mm时，临床需要采取一定措施降低或控制肿瘤呼吸动度。目前常用方法包括胸腹网腹部加压、患者呼吸训练及被动/主动呼吸门控等。以Cyberknife为代表的SBRT系统多采用治疗前对患者肿瘤内部植入金标或电磁传感器的方式，实现患者呼吸过程中肿瘤的运动追踪治疗。上述两种方式均需要采用经皮肺部穿刺对患者肿瘤内部植入标志物。对于不适于穿刺的患者，多数研究通过采用4D-CT勾画ITV并在此基础上外扩一定范围生成PTV，来降低呼吸运动对治疗精度的影响。在SBRT治疗过程中，采用CBCT或X线正交成像进行患者摆位矫正，可进一步提高放疗精度。

Henke等前瞻性I期临床试验中采用MR引导进行同步加量调强放射治疗（simultaneous modulated accelerated radiotherapy，SMART）的方式治疗了5例UCLC肿瘤患者，可达到较高适形度治疗计划的精准实施，降低了患者OAR受照剂量，减小了患者发生不良反应的概率。而基于4D-CT以及射野影像系统（electronic portal imaging device，EPID）的放疗计划在线自适应调整技术，可实现UCLC患者高精度的个性化治疗，也将成为UCLC患者SBRT治疗的主要发展方向。

UCLC患者 SBRT治疗方案及疗效

欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）开展了LungTech 临床试验，采用60Gy/8f方案进行CLC患者SBRT，但T4肿瘤或邻近食道的UCLC，被排除在试验之外。针对CLC患者SBRT的病灶最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），NRG Oncology/RTOG 0813 I/Ⅱ期临床试验进行了1.5~2周内5f，单次10～12Gy的剂量递增试验，结果表明CLC患者MTD为单次12Gy。基于上述研究经验，开展了多项 UCLC患者的 SBRT临床研究，采用的分割方案及疗效见表1。

表1 UCLC 患者 SBRT 临床治疗方案及疗效

以上结果显示，采用不同的 SBRT分割方案对UCLC患者治疗可达到较高的总生存期总生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、无病生存期（disease-free survival，DSF）、无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）以及较低的局部失败率（local failure，LF）。而相比于周围型肺癌或CLC患者所采用的60~66Gy/3~5f治疗方案，各个临床试验均基于UCLC患者肿瘤的大小及PTV 与OAR之间的位置关系，增加了分割次数、减少了单次照射剂量。Breen等认为UCLC患者肿瘤组织的BED10应大于98Gy，这与Onishi等研究当处方剂量为BED<100Gy时，肺SBRT治疗后的进展率更高相似。Loi等分析了75例采用不同分割方案接受SBRT治疗的UCLC患者疗效，认为PTV接受BED，BED10>75Gy与患者局部控制率（P=0.02）、无进展生存率（P=0.036）和总生存率OS（P<0.001）相关。Rim等纳入14项包括892例UCLC和CLC患者SBRT剂量反应关系的Meta分析研究，结果表明采用SBRT进行UCLC患者治疗应满足BED10≥85Gy。因此，采用 SBRT方式进行 UCLC患者治疗时，应在满足BED10≥85Gy的基础上适当增加分割次数，推荐采用55Gy/10f或45Gy/5f的治疗方案。

SBRT治疗后不良反应

尽管采用 SBRT 治疗 UCLC患者可得到较高的LC率，但是由于肿瘤靠近支气管树、食管等危及器官，使得患者会出现明显的放射性肺炎、支气管狭窄、出血及坏死等放射性并发症。HILUSⅡ期临床试验前期研究结果认为UCLC患者接受SBRT治疗时，主支气管和气管0.2cc的最小受照剂量是致命性支气管出血的最强预测因子，主支气管和气管的最大受照剂量"等效生物剂量"（equivalent dose in 2Gy/f，EQD）应控制在70~80Gy以下。Jackson等回顾性分析了88例UCLC患者（77例邻近PBT、23例侵犯食管、11例二者兼有）SBRT术后发生气道狭窄和食管炎的情况，结果表明患者术后发生2级及以上叶支气管狭窄（lobar bronchial stenosis，LBS）与肺部叶支气管（lobar bronchi，LB）受照的平均等效剂量（mean equi-valent doses，MEDs）之间具有明显的相关性（P=0.02），LB的MEDs控制在35.4Gy以内与超过35.4Gy的2年内LBS发生率分别为19%和70%（P=0.004），因此该研究认为LB的MEDs应控制在35.4Gy以内；<3 cc食管体积受量0~10Gy与食管炎的发生率明显相关（P=1.4×10^-6），食管受量≥25.7Gy的体积<3cc可使发生2级以上放射性食管炎的概率控制在8.5%以内。Wang等研究表明UCLC患者接受SBRT时接受≥20Gy的正常肺组织体积（V20Gy）与2级以上放射肺炎相关，食管最大剂量Dmax以及2.5cc和5cc正常组织体积的受照剂量D2.5cc 和D5cc，与2级以上食管损伤相关，发生2级以上食管损伤的食管最大剂量（Dmax）中位数为146.3Gy。由此可见SBRT治疗后的不良反应是限制其UCLC临床治疗的主要问题。Rim等关于SBRT治疗UCLC患者的Meta分析结果表明，患者术后发生致命性咯血的危险因素包括抗凝剂使用、最大照射剂量过高、支气管内受累、病理类型为鳞状细胞癌和患者采用贝伐珠单抗等。针对UCLC患者 SBRT预后效果，Choi等提出了一种独立于淋巴结状态的量化肺癌患者病灶位置的方法，可有效用于患者SBRT治疗后分析及不良预后预测。Thor等则建立了用于CLC和UCLC患者SBRT 治疗正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）的分析模型。

结语

目前，关于UCLC患者的研究均认为病灶与PBT、气管、食管等关键危及器官的位置关系尤为重要，但急需结合多中心治疗经验并合作，提出标准的UCLC 定义以及治疗分级方案。而UCLC患者接受SBRT 治疗时，应当在满足BED10≥85Gy的基础上适当的增加分割次数（4～12f），以达到较高的LC和OS，且降低发生严重不良反应的风险。但UCLC患者SBRT时OAR特别是PTV侵犯的正常组织受照剂量安全限值，仍需要大量多中心临床回顾性和前瞻性数据分析来佐证。

此外，自适应放疗、核磁引导放疗、质子放疗乃至新型的生物引导放疗等多种高精度新型放疗技术的应用，也有助于提升临床SBRT治疗的效果。虽然放疗联合免疫治疗为CLC患者的新辅助治疗打开了新的局面，但因UCLC免疫联合SBRT的不良反应过大，导致此种临床试验研究尚未开展。

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