2022年8月23日，复旦大学放射医学研究所邵春林教授团队在 Cell Death and Differentiation 上在线发表题为“SOCS2-enhanced ubiquitination of SLC7A11 promotes ferroptosis and radiosensitization in hepatocellular carcinoma”的研究论文，揭示细胞因子信号抑制因子2（suppressor of cytokine signaling 2, SOCS2）是肝癌潜在的辐射增敏靶点，过表达SOCS2可促进铁死亡关键蛋白SLC7A11发生K48链型泛素化降解，调控铁死亡的发生。该研究为肝癌个体化放疗方案的制定提供了新思路。
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是发病率居高的腹部恶性肿瘤之一，是全球肿瘤相关死亡的第四大原因。晚期肝癌患者通常表现出对化疗的高度耐药性和根治性手术的低成功率，而HCC细胞对放射线的敏感性适中，因此进展期HCC患者通常采用放疗来降低肿瘤的侵袭，但部分HCC细胞因其先天性辐射抵抗或放疗过程中诱导的获得性辐射抵抗而限制放疗疗效。因此，了解介导HCC辐射抵抗的潜在靶点或分子机制，将可转化应用于临床肝癌患者的放疗疗效的提高，改善患者预后。
近日，放医所博士研究生陈倩萍等人通过60Gy光子辐照构建HCC辐射耐受株，结合基因组学、TCGA数据库及包含11组肝癌队列的HCCDB数据库的差异基因分析，发现SOCS2为肝癌潜在的辐射增敏基因。实验发现，辐射耐受的HCC细胞、HCC移植瘤或临床肿瘤组织具有更低水平的铁死亡，以RSL3激活HCC细胞发生铁死亡可增强HCC细胞的辐射敏感性。分子机制研究表明，SOCS2作为一种E3泛素连接酶，可特异性地诱导SLC7A11蛋白的泛素化与降解，从而促进HCC的辐射增敏。HCC细胞受辐照后，SOCS2表达增加，一方面它通过其L162和C166残基与胞内的Elongin B/C复合体相互作用，共同形成E3泛素连接酶以招募泛素分子；另一方面，SOCS2利用其SH2结构域与SLC7A11的NTD结构域结合，并作为桥梁分子将泛素分子转移至SLC7A11蛋白，诱导K48链连接的SLC7A11蛋白多聚泛素化降解。该研究诠释了SOCS2蛋白、铁死亡及其辐射耐受三者之间关系，证实SOCS2蛋白通过促进铁死亡介导肝癌的辐射增敏，因此，靶向SOCS2可能是一种改善HCC放疗疗效的治疗策略。
SOCS2促进SLC7A11的泛素化降解、诱导肝癌细胞铁死亡与放射增敏
复旦大学放射医学研究所博士研究生陈倩萍和郑旺为论文的共同第一作者，邵春林教授为该论文的首要通讯作者，副研究员张江虹和潘燕为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-022-01051-7
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