Sci Adv：原来是这个激酶一手策划了乳腺癌转移！
2019-10-28 不详 转化医学网
近年来，乳腺癌已经成为危害全球女性健康的第一大杀手，其发病率有逐年上升和年轻化的趋势。转移是乳腺癌的致死性进展，一旦发生即可严重降低患者生存率并对患者预后产生恶性影响。目前，乳腺癌发生发展的分子机制尚未详尽得知，但细胞信号传导通路的异常激活应与其密切相关。
近年来，乳腺癌已经成为危害全球女性健康的第一大杀手，其发病率有逐年上升和年轻化的趋势。转移是乳腺癌的致死性进展，一旦发生即可严重降低患者生存率并对患者预后产生恶性影响。目前，乳腺癌发生发展的分子机制尚未详尽得知，但细胞信号传导通路的异常激活应与其密切相关。
近日，Stowers医学研究所的研究人员发现了乳腺肿瘤激酶(BRK)对SMAD4的抑制作用，同时明确该通路激活是导致乳腺癌转移的关键因素，为乳腺癌新型治疗方法的研发开辟了一条潜在道路。
SMAD4——将乳腺癌拒之门外的“守门员”
我们知道，转化生长因子(TGF-β)通路是与乳腺癌发生发展关系最为密切的信号通路之一。TGF-β信号通路在乳腺癌发生早期能够抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，然而，随着肿瘤恶性程度的增加，TGF-β逐渐表现为促进肿瘤的进展和转移，这就是“TGF-β悖论”，但该悖论存在的具体机制尚不得而知。
随着对TGF-β下游重要信号分子的进一步深入研究，人们发现一类细胞内信号转导分子——SMAD4或许是解释这个悖论的关键。SMAD4是TGF-β信号的重要胞浆内信号级联分子，其可以自身形成同源复合物或与其他激活型SMAD家族成员形成异源复合物并转移到细胞核内，在其他转录因子的协同作用下调节TGF-β应答基因的转录。在SMADS家族中，只有SMAD4是公共介体，SMADS的所有生物效应都是SMAD4与其他SMAD蛋白相互作用的结果。有研究指出，TGF-β/SMAD4组成了一个肿瘤抑制通路，该通路可以抑制乳腺癌细胞的增殖，SMAD4是该通路的关键蛋白。一旦SMAD4的表达降低，就可影响TGF-β/SMAD4通路中正常信号的传递并启动异常信号传导，导致上皮细胞的过度增生和分化异常，引发上皮间充质转化（EMT），最终导致乳腺癌的发展与转移。既然知道了是SMAD4表达降低引发了“TGF-β悖论”，那么下一个要解决的问题就是，谁限制了SMAD4表达？
BRK——锚定并压制“守门员”的幕后黑手
研究人员分析了大量TGF-β/SMAD4通路的相关分子，一种在超过85％的乳腺癌组织中存在的激酶——BRK引起了他们的注意。BRK是一种非受体酪氨酸激酶，可通过促进Akt的活化来增强EGF的促有丝分裂信号，也可在各种EGF受体配体的刺激下活化，进而增加肿瘤细胞增殖和迁移。同时，BRK还可以促进HER2诱导的肿瘤发生。BRK是标准的肿瘤促进因子，其活化是多种肿瘤发生发展的关键。那么，它的活化与SMAD4受抑制是否相关呢？
活化的BRK和SMAD4相互作用
活化的BRK通过限制SMAD4的表达使FRK的表达下调
研究人员发现BRK和SMAD4在乳腺癌细胞中反向表达。活化的BRK可通过与SMAD4相互作用来调节TGF-β/ SMAD信号传导。BRK可使SMAD4发生磷酸化，而磷酸化的SMAD4则会进入遍在蛋白-蛋白酶体途径被降解。他们指出，活化的BRK还可通过限制SMAD4的表达使肿瘤抑制因子Fyn相关激酶（FRK）的表达下调，进而减少SMAD4与细胞粘附分子的相互作用，上调EMT标记SNAIL和SLUG，最终诱导EMT的发生，而EMT正是乳腺癌转移的前奏。也就是说，BRK的活化正是SMAD4表达受限的元凶，也是其一手导演了乳腺癌的转移。
这项研究提出了乳腺癌治疗的一种潜在新靶点，表明靶向活化BRK信号传导和促进SMAD4表达的联合疗法可能对SMAD4抑制的乳腺癌有益，这就为乳腺癌治疗提供了一条新思路，也为患者提供了新希望。当然目前只是理论时期，相信真正应用是会是诸多患者的福音。
原始出处：
S. Miah, C. A. S. Banks, Y. Ogunbolude, et.al. BRK phosphorylates SMAD4 for proteasomal degradation and inhibits tumor suppressor FRK to control SNAIL, SLUG, and metastatic potential. Science Advance 23 Oct 2019: Vol. 5, no. 10, eaaw3113
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