Elife：慢性压力导致的不孕不育或有新治疗方法

最近，美国加州大学伯克利分校的科学家发现，慢性压力可激活一种激素，该激素可在压力结束很久后降低生育能力，而阻断这一激素可使雌性生殖行为恢复到正常。

虽然实验室在大鼠中进行的，但是研究人员乐观地认为，阻断这个激素（称为促性腺激素抑制激素，GnIH）的编码基因，可以帮助雌性克服压力所致的负面生殖影响。

压力被认为是当今高水平不孕不育的一个主要因素：30岁以下的健康夫妇当中，大约有四分之三在头三个月的备孕过程中遇到麻烦，而有15%的夫妇则在一年后都无法怀孕。

综合生物学副教授Daniela Kaufer说：“绝对令人惊讶的是，一个单一基因可控制这个复杂的生殖系统，而且你可以优雅地敲除这个基因，并完全改变生殖状态。”

15年前，研究人员在鹌鹑中发现了GnIH，并发现它是生育力的一个强大抑制因子。其哺乳动物等效因子RFRP（RFamide相关肽），在2009年由加州大学伯克利分校综合生物学副教授George Bentley分离出来。

Bentley和Kaufer后来发现，将雄性大鼠暴露于压力，可增加其大脑中的RFRP产量。新的研究发现，压力对雌性大鼠生育力有相似的负面影响，但慢性压力所致的RFRP水平升高，可在雌性中持续更久的时间（较雄性）。加州大学伯克利分校的三个实验室参与了这项研究，该研究是由研究生Anna Geraghty和本科生Sandra Muroy完成。

Kaufer说：“GnIH似乎是主要因素，因为它在压力结束后的整个发情周期内在大脑下丘脑中的水平升高。当我们降低GnIH的水平时，我们能够使所有的生殖行为恢复到正常。”

Bentley说：“我们知道，人类GnIH存在于人脑和性腺中，而且它能抑制人类卵巢中的类固醇生产，所以我们一定有可能通过操纵它来解决人类不孕问题。”

研究人员将这项研究发表在2015年1月13日的eLife杂志。

释放压力以允许圈养繁殖

敲除GnIH有可能提高被俘获动物的繁殖成功率，特别是那些在野外有灭绝威胁的动物，Bentley对此也感到非常的兴奋。

Bentley说：“我们认为，由于慢性低水平的压力，很多野生鸟类和脊椎动物肯定不能被部分地圈养。仅仅糖皮质激素应激激素的慢性轻度升高，就可能会影响GnIH系统并抑制生殖，并足以阻止雌性的正常排卵。”

通过基因疗法阻断GnIH基因，可能减轻这种慢性压力源。他和Kaufer也参与尝试，提高哺乳动物的RFRP激素，以在野生动物中诱导永久不育，而无需捕捉和结扎它们。

他说：“如果GnIH所扮演的角色是，将压力整合进生殖轴的一种基本机制，那么我们认为，我们可以扭转这种局面，在大脑和性腺中超表达RFRP，并在有害物种或野猫野狗中引起不育。”

压力和生育力

压力对生殖的影响被认为是自适应的，防止在饥荒或社会混乱时期新出生胎儿。慢性压力可降低雄性和雌性的性冲动，也会影响雌性怀孕以及携带胎儿的能力。甚至，尝试怀孕的压力有可能降低雌性怀孕的机会。关于很多夫妇因不能生育而收养子女之后又突然怀孕的故事有很多。

为了检测慢性压力对雌性大鼠的影响，Geraghty每天禁锢雌性大鼠3个小时，持续18天，然后让这些大鼠放松4天的时间——大鼠典型的发情期，类似于人类女性的28天月经周期。在这一无压力间断期结束的时候，大鼠的皮质醇水平恢复正常，但抑制激素（称为RFRP3）水平仍然升高。

Kriegsfeld说：“即使慢性压力消失，应激激素皮质醇的水平已恢复正常，我们仍然能看到生殖行为的减弱：正常大鼠中的妊娠率为80% ，而这些已从压力恢复的大鼠妊娠率则为20%。”这20%的大鼠即使真的怀孕了，胎儿在胚胎期流产的发生率也会增加。

然后，Geraghty使用Kriegsfeld实验室开发的一种病毒载体，将RFRP基因的一种RNA拮抗剂传递到大脑，在慢性压力过程中这会使肽激素水平降低约75%。在压力结束后她使该基因恢复正常，以防它在怀孕期间也发挥作用。

Geraghty说：“在慢性压力期间降低RNA传递，使所有后续的生殖行为恢复到正常：交配行为、妊娠率和胚胎吸收量均恢复到正常。”

原始出处：

Geraghty AC1, Muroy SE1, Zhao S2, Bentley GE1, Kriegsfeld LJ2, Kaufer D1.Knockdown of hypothalamic RFRP3 prevents chronic stress-induced infertility and embryo resorption.Elife. 2015 Jan 12;4. doi: 10.7554/eLife.04316.