Science Translational Medicine：ASO药物治疗致命儿童脑肿瘤

弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）是一种致命的儿童脑肿瘤，患者通常会在诊断后一年内死亡。DIPG发生在脑干的一个叫做桥脑的区域，这里控制着身体的许多重要功能，包括呼吸、血压和心率等。这种脑肿瘤中通常携带了组蛋白H3.3的点突变，这代表了一个潜在的治疗靶点。具体来说，H3-3A基因的一个显性突变导致其第27位的赖氨酸被甲硫氨酸取代（K27M），这是一种致癌组蛋白突变，被认为是神经胶质瘤的驱动事件。

儿童高级别胶质瘤（pHGG）占儿童脑肿瘤的10%-15%，预后极差。大约一半的pHGG是弥漫性中线胶质瘤（DMG），在中枢神经系统的中线表现为弥漫性模式，包括丘脑、中脑和桥脑，其中发生在桥脑的最为严重，也称为弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）。

DIPG患者通常会在诊断后2年内死亡，平均生存期仅9个月。脑干的特殊位置限制了DIPG的临床治疗，无法通过手术完全切除，而局部化疗也效果不佳，且具有严重副作用。因此，迫切需要开发针对DIPG的新的有效疗法。

在70%-80%的DIPG肿瘤中存在着组蛋白H3.3的特定杂合点突变，编码组蛋白H3.3的H3-3A等位基因中的一个发生显性突变，导致H3.3的第27位的赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）取代，产生了突变的组蛋白H3.3K27M，H3.3K27M是一种致癌的功能获得性突变。这种突变会激活许多下游基因，从而驱动肿瘤发生。此外，基因敲低或敲除实验表明，突变组蛋白可能是一个有潜力的治疗靶点。

近日，冷泉港实验室的 Adrian Krainer 教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Antisense oligonucleotide therapy for H3.3K27M diffuse midline glioma 的研究论文。

该研究使用反义寡核苷酸（ASO）药物治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG），显着抑制了DIPG小鼠模型的肿瘤生长，并提高了存活率。这项研究为提高DIPG患者的生存率带来了希望，也为未来治疗这种致病脑肿瘤的临床研究铺平了道路。

该论文的通讯作者 Adrian Krainer 教授是反义寡核苷酸（ASO）药物研究领域知名专家，正是他的研究促成了首款ASO药物Spinraza，这是FDA批准的首款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物。

Adrian Krainer 教授

Adrian Krainer 教授表示，以为神经学家和他的朋友联系了自己，这位朋友的孩子因弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）而去世，他们询问为ASO药物能否用于治疗DIPG。虽然每种疾病都有着自己的障碍和挑战，但用ASO药物来治疗DIPG似乎是可行的。因此，自己开始研究ASO在其他疾病中的治疗，包括DIPG。

在开发Spinraza时，我们学会了如何将ASO递送到脊髓和大脑，它们能够在那里产生持久影响。所以，我们知道ASO具有治疗其他疾病的潜力，Adrian Krainer 教授说道。

在这项研究中，研究团队设计并系统筛选了2'-O-甲氧基乙基硫代磷酸酯修饰的反义寡核苷酸（ASO），这些ASO可直接调控核糖核酸酶H（RNase H） 介导的H3-3A mRNA的敲低。研究团队从中发现了一个ASO，可有效降低H3-3A mRNA和H3.3K27M蛋白，并恢复DIPG患者来源的神经球中的H3K27三甲基化。

然后，研究团队在两种DIPG小鼠模型中测试了该ASO的治疗效果，一种是转基因突变人H3-3A cDNA的具有正常免疫功能的DIPG小鼠模型，一种是使用DIPG患者来源的细胞构建的原位异种移植DIPG小鼠模型。

在这两个DIPG小鼠模型中，ASO治疗恢复了组蛋白H3的K27三甲基化，减少了肿瘤生长，促进神经干细胞分化为星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞，并增加了生存率。

这些结果证明了H3.3K27M肿瘤组蛋白参与肿瘤维持，证实了其促进的异常表观遗传变化的可逆性，并为基于ASO药物的弥漫性中线胶质瘤（DMG）治疗提供了临床前概念证明。

原始出处：

QIAN ZHANG， et al. Antisense oligonucleotide therapy for H3.3K27M diffuse midline glioma. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE，12 Apr 2023， Vol 15， Issue 691.